PM1183 ( Lurbinectedin ) Resultados de Fase II Endometrio en ASCO 17 . A Fecha de Hoy y tras estos Resultados se esta ya Diseñando el Inicio de la Fase III con el Beneplacito de la FDA .

Resultados Presentados por Martin David Foster y que han Causado Gran Interes y Seguimiento Durante en Congreso ASCO 2017.






Activity of Lurbinectedin (PM01183) as Single Agent and in Combination in Patients with Endometrial Cancer.


Background:


Lurbinectedin (L) is a New Anticancer Drug that blocks trans-activated transcription, induces DNA double-strand breaks and modulates the tumor microenvironment. 


Advanced endometrial cancer (EC) is an unmet medical need.


Methods:

Activity in EC patients was reviewed in 3 trials: a phase IB study of lurbinectedin combined with doxorubicin (L+DOX), a phase I study of PM combined with paclitaxel (L+TAX) and a phase II single-agent basket trial (L). Baseline characteristics, safety and efficacy were analyzed.

Results:




97 patients were evaluated: 34 (2 cohorts) with L+DOX, 11 with L+TAX and 52 with L. Median age was similar in the 3 studies. Endometrioid was the most frequent histology. Median (range) of prior chemotherapy lines for advanced disease was: L+DOX, 1(0-2); L+TAX, 2(1-3); L, 1(0-2). Responses were observed in the 3 studies (see table). Main adverse event was myelosuppression (grade 3-4 Neutropenia/thrombocytopenia/febrile neutropenia: L+DOX Cohort A, 94%/26%/40%; L+DOX Cohort B, 79%/10%/16%; L+TAX, 54%/0%/0%; L, 33%/6%/6%). 

Non-hematological toxicity was mostly grade 1-2: fatigue, nausea and vomiting, and transaminase increase.

Conclusions:

Lurbinectedin is active as single agent and in combination in patients with advanced EC, with remarkable activity in terms of response rate, duration of response and PFS when combined with doxorubicin. Safety was acceptable in L+DOX Cohort B, L+TAX and L, and myelosuppression was well managed.

Response (evaluable patients)	L+DOX (q3wk)		L+TAX (q3wk)	L alone (q3wk)
	Cohort A L 3-5 mg FD D1 + DOX 50 mg/m2 D1 (n=14)	Cohort B L 2 mg/m2 D1 + DOX 40 mg/m2 D1 (n=18)	L 2.2 mg/m2 D1 + TAX 80 mg/m2 D1 & D8 (n=11)	L 3.2 mg/m2 D1 (n=40)
CR	2 (14%)	-	-	1 (3%)
PR	2 (14%)	8 (44%)	3 (27%)	4 (10%)
ORR	4 (28%)	8 (44%)	3 (27%)	5 (12.5%)
SD	8 (57%)	7 (39%)	2 (18%)	15 (38%)
PD	2 (14%)	3 (16%)	6 (55%)	20 (50%)
DCR	9 (85%)	15 (83%)	5 (45%)	20 (50%)
DOR (mo)	19.5	6.8	6.1	4.3+
PFS (mo)	7.8	7.7	1.9	2.5+

CR, complete response; D, day; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; DOX, doxorubicin; FD, flat dose; mo, months; ORR, overall response rate; PD, progressive disease; PFS, progression free survival; PM, PM1183, PR, partial response; q3wk, every 3 weeks; SD, stable disease; TAX, paclitaxel.

Yondelis . Pipeline Actualizado con los Ensayos Clinicos que se llevan a cabo por Diferentes Organismos .

*.- Dos de dichos ensayos se encuentran ya en la Recta Final de la Fase III .
*.- Cuatro Ensayos ya han terminado la Fase II o en ello estan .
*.- Y un Septimo ensayo se encuentra en la recta final de la  Fase I .
*.- Esta Claro que al Yondelis le queda aún mucho recorrido en Oncologia ... a estos Siete ensayos habría que añadirse varios ensayos en Combinación con Agentes activos en InmunoTerapias ...

PharmaMar . InverCaixa incrementa su posicion con 281.327 acciones y pasa de tener el 2,17% a tener el 2,30 % .

En PharmaMar los Fondos de EEUU Superan los 70.000.000 $ . 

InverCaixa de seguir incrementando su posición ( 2,3 % ) en la Compañia Podría Ocupar en breve la Primera posición en el ranking de Fondos en PharmaMar .

En la Actualidad la primera plaza la ocupa el Mayor Fondo Soberano del Mundo ( Norges Bank ) que ronda los 21.000.000 de euros en PharmaMar y tiene un 2,4 % .

En tercera posición queda J.P. Morgan con un 1,63 % .

PharmaMar se Prepara Para Entrar en el Negocio de la Oftalmología

PharmaMar Pone el Ojo en un Negocio de Oftalmología de 4.000 Millones .


La Filial Sylentis tiene Muy Avanzado el Primer Fármaco para Tratar el Ojo Seco .

Alberto Vigario // El Economista // 5 Junio 2017 // MADRID.

La Farmacéutica PharmaMar, a través de su filial Sylentis, apura los plazos para entrar en nuevo negocio para la compañía: el mercado de la oftalmología. En concreto, Sylentis -participada al 100 por cien por PharmaMar- tiene ya en su última fase de investigación el que sería el primer fármaco para tratar la patología más frecuente en las consultas de los oftalmólogos, el síndrome del ojo seco.

En España, se calcula que entre el 10 y el 20 por ciento de la población lo padece y, a día de hoy, los pacientes únicamente reciben lágrimas artificiales que alivian los síntomas del dolor que produce esta patología. En los casos más severos de ojo seco, con el tiempo puede producirse la aparición de úlceras de córnea, altamente dolorosas. “Ahora mismo no hay ningún fármaco en España con esta indicación.

En Europa hay dos compañías más investigando en este campo, pero nosotros somos a día de hoy la farmacéutica más avanzada en los estudios. En EEUU sí hay grandes multinacionales implicadas en este desarrollo”, asegura José María Fernández Sousa-Faro, presidente de PharmaMar .


Pioneros en Europa Según informes de analistas de mercado, en los nueve principales mercados del mundo (Estados Unidos, Francia, Alemania, Italia, España, Reino Unido, Japón, China e India) las ventas de fármacos para tratar esta patología en 2014 fueron, aproximadamente, de 2.200 millones de dólares (unos 2.000 millones de euros). Estados Unidos aglutinó el 58,9 por ciento de estas ventas, generando aproximadamente 1.300 millones de dólares.

Los analistas estiman que entre 2014 y 2024 las ventas de terapias para esta patología podrían crecer hasta los 4.600 millones de dólares (unos 4.000 millones de euros), con una tasa de crecimiento anual del 7,9 por ciento.

Los responsables de Sylentis calcula que el ensayo en fase III -la última etapa de la investigación que acaba de iniciar para el síndrome del ojo seco podría estar concluido en la primavera de 2018, por lo que si todo va bien el futuro tratamiento de PharmaMar podría llegar al mercado en el año 2020. En concreto, Sylentis ha iniciado esta último estudio, multicéntrico, aleatorizado, controlado y doble ciego, en más de 20 hospitales de España, Alemania, Estonia, Portugal e Italia.

 El ensayo, en el que participarán 300 pacientes, evaluará la eficacia del compuesto -de momento denominado SYL1001- en el tratamiento del dolor ocular y síntomas del síndrome de ojo seco. Durante 28 días, los pacientes recibirán, en función del brazo del estudio en el que se encuentren, la solución oftálmica con el principio activo o sin él. En ambos casos se les administrará una gota diaria en cada ojo.

“Sylentis trabaja con una tecnología que se llama RNA de interferencia (RNAi) para el desarrollo de fármacos innovadores a través del silenciamiento génico. La clave de su éxito reside en que bloquea la síntesis de proteínas de manera eficaz”, explica Ana Isabel Jiménez, directora de I+D de Sylentis. 

PM01183 o Yondelis ... Resultados de Fase II Presentados en ASCO 17 . Pacientes Portadores de BRCA2 de la línea germinal con Cáncer de Mama metastásico (MBC) en comparación con los portadores de BRCA1

La Fase III con PM01183 esta ya en Diseño .

Antitumor Activity of Yondelis ( Trabectedin ) and PM01183 ( Lurbinectedin ) in Germline BRCA2 Carriers with Metastatic Breast Cancer (MBC) as compared to BRCA1 Carriers : Analysis of two Phase II Trials.

Background:

BRCA 1/2-associated breast cancer share homologous recombination deficiency, but also have independent and potentially actionable roles. Novel drugs with innovative mechanism of action, lacking cross-resistance with other used agents are needed for BRCA 1/2 MBC. Trabectedin (TR) and its analog, lurbinectedin (L), have shown to be active in BRCA 1/2 MBC. This study was sought to determine if there was a difference in activity of these agents between BRCA1 and 2 carriers.

Methods:

Safety and efficacy in MBC BRCA 1/2 were analyzed in 2 separate phase II trials of single agent TR and L.

Results:

88 patients were evaluated: 34 with TR, 54 with L. Median age: 46 and 43, respectively. Median (range) prior chemotherapy lines: TR, 4 (1-10); L, 2 (0-5). Clinical responses were seen in the 2 trials (see table) and were higher in BRCA2 than in BRCA1 (33% vs 9% with TR and 61% vs 26% with L). Main adverse event was myelosuppression (grade 3-4 neutropenia / thrombocytopenia / febrile neutropenia: TR, 62.1%/24.3%/10.8% L, 66.7%/20.4%/20.4%). Non-hematological toxicity was mostly grade 1-2: fatigue, nausea/vomiting and high transaminases (grade 3/4 TR, 40.5%, L 18.5%).

Conclusions:

Remarkable activity of trabectedin and lurbinectedin as single agents was observed in BRCA 2 associated MBC. This finding warrants further investigation. One potential mechanistic rationale is the role of both lurbinectedin and BRCA 2 in transcription. Safety was acceptable and manageable in both studies.

esponse	Trabectedin 1.3 mg/m² D1 q3wks		Lurbinectedin 7 mg FD / 3.5 mg/m² D1 q3wks
	BRCA1 (n=22) n (%)	BRCA2 (n=12) n (%)	BRCA1 (n=31) n (%)	BRCA2 (n=23) n (%)
CR	-	-	2 (6.5)	-
PR	2 (9.1)	4 (33)	6 (19.4)	14 (60.9)
PRnc	2 (9.1)	_	3 (9.7)	1 (4.3)
SD	9 (40.9)	4 (33)	12 (38.7)	7 (30.4)
PD	9 (40.9)	4 (33)	8 (25.8)	1 (4.3)
ORR	9.1	33.3	25.8	60.9
DCR	59.1	66.7	74.2	95.7
DOR (mo)	1.6	2.7	10.2	6.4
PFS (mo)	2.5	4.7	3.0	6.0
OS (mo)	NA	NA	15.0	26.6

CR complete response; DCR disease control rate; DOR duration of response; FD flat dose; mo, months; ORR overall response rate; PD progressive disease; PFS progression-free survival; PR partial response, PRnc non-confirmed PR; SD stable disease; NA not available.

Yondelis By ASCO 17 ... Fase III Inovatyon para el Tratamiento Cáncer de Ovario ... El Tratamiento que " Da Calidad Y Años de Vida a las Mujeres " .

Studio INOVATYON: la Trabectedina è in grado di aumentare la sensibilità alla chemioterapia a base di Platino nel tumore dell'ovaio ?





P.J. : Cuantas Injusticias ha tenido que soportar Yondelis a lo largo de su historia ... por suerte el tiempo pone a cada cual en su sitio ... y lo más importante es que de todo se aprende y ya con Aplidin y PM01183 han cambiado las formas ... se juega en casa , se negocia distinto y ... a Nivel Mundial ven Marca PharmaMar  .



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Sabato 3 giugno 2017

Tumore Ovaio, Terapia Regala Anni Di Vita Alle Donne .

Italia Capofila Dello Studio Europeo "Inovatyon".

Roma, 3 giu. (askanews) – 

Alopecia, modifiche nel colore della pelle, aumento di peso e menopausa sono cambiamenti che comportano la perdita della propria identità e immagine corporea nelle donne colpite da tumore dell’ovaio. Le cure spesso innescano nella mente di una paziente un circolo vizioso: oltre alla patologia, molto spesso ci si ammala di solitudine, di isolamento, di depressione.

 La malattia mette ‘ko’ anche perché quel 30% dei casi in cui il carcinoma non è asportabile completamente o perché è troppo avanzato o perché localizzato in sedi dove l’accesso è chirurgicamente difficile, bisogna passare alla chemioterapia e spesso gli effetti collaterali sono pesanti e le recidive dietro l’angolo. Nel 70-80% dei casi infatti la malattia si “riaccende” e nonostante i farmaci la mediana di sopravvivenza è ferma a circa 4 anni .

Per dare una risposta proprio a queste pazienti e migliorare la terapia è in corso lo studio “Inovatyon” (International Ovarian cancer patients Trial with Yondelis), che coinvolge 598 pazienti in tutta Europa. L’Italia è capofila del progetto con oltre cento Centri deputati all’arruolamento delle donne e con l’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano tra i più attivi: 

«E’ uno studio di strategia terapeutica, per capire la capacità della trabectedina nell’aumentare la sensibilità alla tradizionale chemioterapia con il platino. 

L’obiettivo è dare una risposta alle donne che oggi recidivano e che noi vogliamo portare a una maggiore sopravvivenza», spiega Nicoletta Colombo, Direttore Programma Ginecologia Oncologica dello IEO in occasione del Congresso Americano di Oncologia (ASCO), che riunisci in questi giorni a Chicago oltre 30mila tra medici, specialisti, infermieri, associazioni e figure coinvolte nella lotta al cancro. 

Lo studio si muove dal presupposto che ci sia un “effetto sequenza” positivo tra la trabectedina, una molecola che deriva da un piccolo organismo invertebrato marino, prodotta da PharmaMar, e il platino. Al momento in caso di recidiva del tumore infatti il medico sceglie una delle due opzioni. Con “Inovatyon” si vuol capire e dimostrare che l’utilizzo della trabectedina possa aumentare l’efficacia della chemioterapia standard e quindi aumentare gli anni di vita e anche la qualità di vita delle pazienti .

In Italia vivono oltre 45mila donne con pregressa diagnosi di tumore dell’ovaio, il 2% di tutte le pazienti con tumore. Oltre il 60% dei casi prevalenti ha affrontato la diagnosi da oltre 5 anni. La proporzione maggiore di casi prevalenti si osserva nella fascia di eta’ 60-74 anni (326/100mila). E’ un vero e proprio ‘killer silenzioso’, responsabile ogni anno della morte di oltre 140 mila donne in tutto il mondo, oltre 3 mila in Italia. Rientra tra le prime 5 cause di morte per tumore tra le donne in eta’ inferiore a 50 anni (quarto posto, 6% del totale dei decessi oncologici) e tra le donne con 50-69 anni d’eta’. Rappresenta circa il 30% di tutti i tumori maligni dell’apparato genitale femminile e occupa il decimo posto tra tutti i tumori nelle donne, con il 3% di tutti i casi.

PM01183 ( Lurbinectedin ) Para el Tratamiento de Cáncer de Pulmón ( SCLC ) By ASCO 17 , Según la Doctora Anna F. Farago , Podría ser un Gran Avance ... No Visto en los Últimos 30 años .

Ariela Katz - June 01 , 2017 .

Marine-Derived Drug Anchors Chemo Regimen in SCLC Trial .

Lurbinectedin (PM01183 or PM1183), a transcription inhibitor that induces DNA double-strand breaks, is being combined with doxorubicin in a phase III trial for patients with recurrent small cell lung cancer (SCLC) in the hopes of providing a superior option to the current standard-of-care second-line chemotherapy.

The ATLANTIS trial (NCT02566993) is seeking to enroll 600 patients with SCLC whose disease has progressed following 1 prior platinum-containing regimen, and who have had a chemotherapy-free interval ≥30 days from the time of their last dose of first-line chemotherapy to progressive disease. Participants will be randomized either to the experimental arm of lurbinectedin plus doxorubicin or to 1 of 2 control arms consisting of either topotecan or the combination of vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin (CAV) (Figure). The primary endpoint of the trial is progression-free survival, with overall survival (OS) and the OS rate at 12, 18, and 24 months as secondary endpoints.

Lurbinectedin in Small Cell Lung Cancer

Lurbinectedin inhibits RNA polymerase II, an enzyme essential for the transcription process that is overactivated in certain tumors.1 By blocking trans-activated transcription, lurbinectedin induces a cascade of events promoting apoptosis.

Lurbinectedin may also modulate the tumor microenvironment to promote an antitumor response.2 The drug, which is administered intravenously, is a synthetic compound that is structurally related to trabectedin (Yondelis), a marine-derived agent that is FDA-approved for patients with metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma.

Investigators believe that since the mechanism of action of lurbinectedin and other biologics differs from standard cytotoxic chemotherapy, it is possible that SCLC tumors that have become resistant to standard chemotherapy may remain sensitive to lurbinectedin, said Anna F. Farago, MD, PhD, principal investigator for the ATLANTIS trial.

Although chemotherapy combinations are a main- stay of treatment for patients with SCLC, recurrence rates after platinum-based first-line therapy are high and effective second-line options are limited. “SCLC is a disease in which the outcomes have not improved in the past 30 years of treating patients,” said Farago, an attending physician in the Center for Thoracic Cancers at Massachusetts General Hospital in Boston and an instructor in medicine at Harvard Medical School. “We haven’t seen any regimen superior to topotecan in the second-line setting although several have been investigated.




“There is a great need for improved treatment for these patients,” Farago added. “SCLC accounts for about 15% to 20% of the 1.6 million annual new cases of lung cancer worldwide, so that’s a tremendously large number of patients.”

Doxorubicin itself has shown some activity in SCLC, according to Farago, and it is part of several combination therapies, including CAV, that are administered in later lines of treatment. However, there has not been a head-to-head comparison of lurbinectedin plus doxorubicin versus standard-of-care chemotherapy, so the design of the ATLANTIS trial is aimed at defining whether the novel combination is superior to other second-line options.

The rationale for the trial stems from a phase I dose escalation study of the lurbinectedin/doxorubicin combination in a variety of solid tumor types, including SCLC. The results, which were presented at the 2015 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, showed an overall response rate of 67%, including a 10% complete response rate, among 21 patients with SCLC treated with the combination as second-line therapy and a generally tolerable adverse event (AE) profile.2

“The caveats, of course, are that this is a very small cohort and this is a phase I study with a selective patient population,” said Farago. “Nonetheless, this was certainly a signal of activity in this population and, I think appropriately, the sponsor was interested in looking at this treatment strategy in this population in more detail.”

The most notable AEs in the phase I trial were neutropenia and febrile neutropenia; incidence of grade 3/4 neutropenia of 96% while the rate of febrile neutropenia was 24% for grade 3 and 5% for grade 4.2 After those AEs were noted in the first cohort of patients, investigators began administer- ing granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) to all participants, Farago said. The phase III study requires that patients on all arms of the ATLANTIS trial receive G-CSF support prophylactically.

If successful, the lurbinectedin/doxorubicin combination could offer a strategy for improv- ing survival, which would be a breakthrough for patients with SCLC. “The median survival from the time of diagnosis is 9 to 11 months for patients diagnosed with metastatic disease, even when patients are treated with the most aggressive therapies. The 5-year OS is less than 5%. There is a great need for improved therapies,” Farago said.

Looking forward, there may be a role for regimens including lurbinectedin in other combinations and settings in SCLC, including for the 25% to 30% of patients who are diagnosed with limited stage disease, where the current standard of care therapy is combination platinum-based therapy with radiation, Farago said.

PharmaMar, a company based in Madrid, Spain, is also developing lurbinectedin in platinum-resistant ovarian cancer and other solid tumor types.

Yondelis Combinado con Radioterapia para el Tratamiento de Sarcomas . Resultados de Fase II Presentados en ASCO 17 .

Trabectedin and radiotherapy in soft-tissue sarcoma (TRASTS) study: An international, prospective, phase I/II trial—A collaborative Spanish (GEIS), Italian (ISG), and French (FSG) groups study.



* Yondelis en Combinación con Radioterapia es Factible y Bien Tolerado en el Ajuste Preoperatorio.

* Dosis con Yondelis : 1,5 mg / m 2 es la dosis recomendada de fase II.

* No Hubo Muertes durante el Ensayo .

* Una alta proporción de los pacientes logró una buena respuesta patológica, con 3/12 (25%) de " Respuestas completas ".

PM01183 Combinado con Olaparib ( Lynparza ® de AstraZeneca ) en ASCO 17 . Los Resultados de Fase I Han demostrado Sinergias // Esta Combinación es Factible // La Fase II Está en Curso .

Phase I Study to Evaluate the Tolerability, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamic (PD) of PM01183 (Lurbinectedin) in Combination with Olaparib ( Lynparza. ®. ) in Patients with Advanced Solid Tumors.


Sub-category: Ovarian Cancer

Category: Gynecologic Cancer

Meeting: 2017 ASCO Annual Meeting

Abstract No: 5573 .

Author(s): Andres Poveda, Ana Oaknin, Ignacio Romero, Angel Guerrero, Lorena Fariñas-Madrid, Victor Rodriguez-Freixinos, Arturo Soto-Matos, Carlos Peris, Marisa Teruel, Raquel Lopez-Reig, Jose Antonio Lopez-Guerrero; Clinical Area of Gynecologic Oncology, Instituto Valenciano de Oncología (IVO), Valencia, Spain; Vall d’Hebron University Hospital Institute of Oncology (VHIO), Barcelona, Spain; Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, Spain; Medical Oncology Department, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; PharmaMar, Madrid, Spain; FINCIVO, Valencia, Spain; Valencian Oncology Institute, Valencia, Spain; Laboratory Molecular Biology, Instituto Valenciano Oncologia, Valencia, Spain; Laboratory of Molecular Biology, Instituto Valenciano de Oncología (IVO), Valencia, Spain

Abstract Disclosures

Abstract:

Background: 

PM01183 (Lurbinectedin) is a new anticancer drug that exerts antitumor activity through inhibition of trans-activated transcription and modulation of tumor microenvironment and is highly active in platinum resistant ovarian cancer. (Poveda A et al. ASCO 2014.abstr #5505). Olaparib (AZD2281, KU-0059436) is a polyadenosine 5’diphosphoribose (poly [ADP ribose]) polymerase (PARP) inhibitor of PARP-1,-2 and-3 with proven antitumoral activity in homologous recombination deficient tumors.

The combination of PM01183 and Olaparib has shown synergistic activity in cell-lines, independent of BRCA mutation status.

Methods: 

This phase I study evaluates the safety, PK and PD of PM1183 in combination with short course of Olaparib tablet formulation [days (d) 1-5] a cycle of 21 d, through a 3+3 dose escalation design (NCT02684318) Patients with advanced or metastatic solid tumors without established standard therapeutic alternatives were selected. Primary endpoints: safety (MTD, DLT and RP2D).
Secondary endpoints: PK and PD (western blot analysis of RAD51 and p-gH2AX) profiles at 0h,4.5h, 6.5h and 24h at first cycle of treatment.

Results: 

20 patients were enrolled from Nov 2015 to Sep 2016 (15 ovarian, 5 endometrial) to 5 dose levels. 19/20 were evaluable for toxicity. Two dose limiting toxicities (DLTs) (both grade 4 neutropenia ≥ 4 days) occurred at the highest dose level (PM01183 2 mg/m2 iv d1 + Olaparib 250 mg [BID] oral on d 1-5. Grade 3 toxicities occurred in 30% of patients, including grade 3 neutropenia (6%) and grade 3 asthenia (10%).
PK data are available from 19 patients. Median of PM01183 total clearance (11.0 L/h) is the same as when PM01183 is given as single agent. Clearance of Olaparib (7 L/h) is consistent with results reported elsewhere (5.1 – 8.6 L/h).
PD: An overall increase of RAD51 and p-gH2AX was observed, being particularly evident in 56% of patients.

Conclusions: 

The Recommended Dose for Phase II (RP2D) was PM01183 1,5 mg/m2 iv d1 + Olaparib 250 mg BID on d 1-5. This combination is feasible and without evidence of drug-drug interactions. A phase-II study at RP2D is ongoing .

PM01183 ( Lurbinectedin ) by ASCO 17 . Resultados de Fase I en Leucemia .

Phase I study of lurbinectedin (PM11083) in patients with advanced AML and MDS . By MD Anderson // Clinica Mayo ...



Background:

The FDA-approved drug trabectedin is a DNA minor groove binder (MGB) with activity against translocation-associated sarcomas. Lurbinectedin is a next-generation MGB, with activity against myeloid leukemia cells. A phase I clinical trial was initiated to determine recommended doses in MDS/AML. Further assessment of its safety, tolerability, and pharmacogenetics were studied.

Methods:

In total, 42 patients with relapsed/refractory MDS/AML received lurbinectedin, using a 3+3 study design. It was administered as a 1-hour IV infusion first at 3.5, 5, 6, and 7mg per dose on days 1 and 8. Subsequently, it was administered on days 1, 2, and 3, using 1, 1.5, 2, or 3mg per dose per patient.

Results:

Three patients had dose-limiting toxicities (DLTs), which were rhabdomyolysis (up to gr 4), hyperbilirubinemia (gr 3), and oral herpes (gr 3). All DLTs occurred in the 6 and 7mg cohorts. Adverse events included febrile neutropenia/infections (n = 3), GI (n = 6) and pulmonary (n = 2) toxicity, hyperhidrosis (n = 1), and QT prolongation (n = 1). Overall, 33 of 42 patients (79%) had reduction of blasts in peripheral blood (PB) or bone marrow (BM) at nadir, including 23 (55%) with > 50% reduction in PB blasts alone (n = 18) or both BM and PB blasts (n = 5). One patient had PR, 2 patients had morphologic leukemia-free survival, and most (n = 30) were discontinued for progressive disease. Early deaths occurred from disease-related causes, not attributable to lurbinectedin. Thirty-two patients treated at MD Anderson were analyzed for clinical characteristics and responses. Notably, among patients with follow-up bone marrow biopsy, those with a cytogenetic abnormality at chromosome 11q21-23 had significantly greater bone marrow blast reduction than those without such abnormality (change in percentage blasts: -31±14% [n = 4] vs. 8±8% [n = 16], respectively; P= 0.04).

Conclusions:

Lurbinectedin is generally safe and tolerated at dose levels tested. While no sustained remissions > 3 cycles were observed in these highest-risk patients, single-agent lurbinectedin was transiently leukemia suppressive for some patients, including some with abnormal chr11q or TP53 mutation. Rational combinations and situational uses of lurbinectedin are under consideration.

TUMORE OVAIO, TERAPIA CON TRABECTEDINA (YONDELIS *) DI PHARMAMAR REGALA ANNI DI VITA ALLE DONNE #ASCO17 .

Alopecia, modifiche nel colore della pelle, aumento di peso e menopausa sono cambiamenti che comportano la perdita della propria identità e immagine corporea nelle donne colpite da tumore dell’ovaio. Le cure spesso innescano nella mente di una paziente un circolo vizioso: oltre alla patologia, molto spesso ci si ammala di solitudine, di isolamento, di depressione.

La malattia mette ‘ko’ anche perché quel 30% dei casi in cui il carcinoma non è asportabile completamente o perché è troppo avanzato o perché localizzato in sedi dove l’accesso è chirurgicamente difficile, bisogna passare alla chemioterapia e spesso gli effetti collaterali sono pesanti e le recidive dietro l’angolo. Nel 70-80% dei casi infatti la malattia si ‘riaccende’ e nonostante i farmaci la mediana di sopravvivenza è ferma a circa 4 anni. Per dare una risposta proprio a queste pazienti e migliorare la terapia è in corso lo studio ‘Inovatyon’ (INternational OVArian cancer patients Trial with YONdelis), che coinvolge 598 pazienti in tutta Europa.

L’Italia è capofila del progetto con oltre cento Centri deputati all’arruolamento delle donne e con l’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano tra i più attivi: «E’ uno studio di strategia terapeutica, per capire la capacità della trabectedina nell’aumentare la sensibilità alla tradizionale chemioterapia con il platino. L’obiettivo è dare una risposta alle donne che oggi recidivano e che noi vogliamo portare a una maggiore sopravvivenza», spiega Nicoletta Colombo, Direttore Programma Ginecologia Oncologica dello IEO in occasione del Congresso Americano di Oncologia (ASCO), che riunisci in questi giorni a Chicago oltre 30mila tra medici, specialisti, infermieri, associazioni e figure coinvolte nella lotta al cancro. Lo studio si muove dal presupposto che ci sia un ‘effetto sequenza’ positivo tra la trabectedina, una molecola che deriva da un piccolo organismo invertebrato marino, prodotta da PharmaMar, e il platino. Al momento in caso di recidiva del tumore infatti il medico sceglie una delle due opzioni. Con ‘Inovatyon’ si vuol capire e dimostrare che l’utilizzo della trabectedina possa aumentare l’efficacia della chemioterapia standard e quindi aumentare gli anni di vita e anche la qualità di vita delle pazienti.

«La molecola di PharmaMar, infatti, si è rivelata efficace e ben tollerata, anche per periodi molto lunghi e ad oggi il suo utilizzo rappresenta un’opzione strategica nella terapia del cancro ovarico recidivante –specifica la dott.ssa Domenica Lorusso, dirigente medico primo livello alla fondazione Irccs Istituto nazionale dei tumori di Milano- È un farmaco attivo anche in pazienti che hanno ricevuto diversi trattamenti precedenti ed ha un profilo di sicurezza accettabile. Il 30% delle pazienti parzialmente sensibili alla chemioterapia standard e il 44% di coloro che sviluppano reazioni allergiche al platino in seconda linea quando c’è la ricaduta possono giovarsi del beneficio aggiunto con trabectedina e PLD (doxorubicina liposomiale pegilata).

Oggi è l’unica combinazione non platino autorizzatai per pazienti platino sensibili che funziona e il vantaggio di questa combinazione non è vincolata alla prima recidiva ma si può usare anche dopo più recidive». In questo modo si offre alle pazienti un’alternativa sicura ed efficace, soprattutto per quelle forme che non rispondono ai trattamenti standard o per coloro che non li sopportano. Inoltre consente un recupero dalla tossicità della chemioterapia precedente, rendendo il corpo più sensibile a un trattamento successivo.

«La trabectedina ha la caratteristica unica di non avere una tossicità cumulativa, e questo la differenzia da altri chemioterapici, che vanno sospesi dopo un po’ perché non vengono più sopportati- aggiunge Colombo- Le terapie convenzionali presentano invece tossicità cumulative e persistenti, come la tipica neurotossicità, piuttosto invalidante perché causa formicolii alle mani e ai piedi, crampi e dolori, difficoltà a percepire il terreno sotto i piedi come se si camminasse su un terreno instabile. L’alternanza della combinazione con trabectedina consente di “smaltire” le tossicità delle terapie precedenti e potrebbe incrementare l’efficacia antitumorale della strategia terapeutica. Inoltre questo trattamento non dà neuropatia e non fa perdere i capelli». Sebbene quest’ultimo effetto collaterale in genere venga considerato lieve dal medico, rappresenta un problema per le donne che devono conviverci.

I NUMERI DEL TUMORE DELL’OVAIO

In Italia vivono oltre 45mila donne con pregressa diagnosi di tumore dell’ovaio, il 2% di tutte le pazienti con tumore. Oltre il 60% dei casi prevalenti ha affrontato la diagnosi da oltre 5 anni. La proporzione maggiore di casi prevalenti si osserva nella fascia di età 60-74 anni (326/100mila). E’ un vero e proprio ‘killer silenzioso’, responsabile ogni anno della morte di oltre 140 mila donne in tutto il mondo, oltre 3 mila in Italia. Rientra tra le prime 5 cause di morte per tumore tra le donne in età inferiore a 50 anni (quarto posto, 6% del totale dei decessi oncologici) e tra le donne con 50-69 anni d’età. Questo tumore rappresenta circa il 30% di tutti i tumori maligni dell’apparato genitale femminile e occupa il decimo posto tra tutti i tumori nelle donne, con il 3% di tutti i casi.

Le forme epiteliali hanno un’incidenza del 60% e rappresentano il 30% dei carcinomi del tratto genitale femminile. I tumori germinali dell’ovaio sono diagnosticati per il 40-60% in età inferiore a 20 anni, al contrario quelli epiteliali colpiscono sia le donne in età riproduttiva sia quelle in età avanzata. La maggior parte dei tumori ovarici epiteliali è sporadica, tuttavia nel 5-10% si riscontra un pattern familiare o ereditario. I fattori di rischio biomolecolari riguardano le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. Il gene BRCA1 e BRCA2 risultano mutati nel 15% delle pazienti con insorgenza del cancro entro i 70 anni ed è appannaggio delle forme sierose.

L’aggressività e la diagnosi spesso tardiva di questi tumori condizionano la prognosi: il 37% delle donne che hanno contratto un tumore dell’ovaio nella seconda metà degli anni Duemila risultano ancora in vita a 5 anni dalla diagnosi. Rispetto al decennio precedente la speranza di vita appare comunque migliorata (+4-5%).

Aprueban en EEUU Keytruda . El Fármaco contra 15 tipos de Patologías Oncológicas .

Salud - 02.06.2017 .

La FDA, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU ha permitido el uso del medicamento Keytruda para el tratamiento de tumores con marcador genético MSI-H. Diversos estudios clínicos han demostrado la efectividad de este preparado.

A un 40% de los pacientes los tumores se les redujeron o desaparecieron y un 78% observaron un efecto positivo durante medio año o más.
El medicamento está destinado a adultos y niños con formas de cáncer inoperables y metástasis y a aquellos pacientes cuya enfermedad avanzó después de un tratamiento previo y que no tienen otra forma de librarse de ella, según explicó la FDA.

"Ahora hemos aprobado un fármaco basado en un biomarcador del tumor, independientemente de la ubicación original del tumor".

El preparado está permitido para 15 tipos diferentes de enfermedades oncológicas, entre ellas, el cáncer de la glándula tiroides y páncreas, próstata, colon, vejiga, gástrico, y otros. La FDA autorizó el medicamento Keytruda mediante un proceso acelerado que se aplica a los medicamentos con capacidad para salvar vidas en caso de que se hayan obtenido resultados positivos en los ensayos clínicos.
El Keytruda ayuda a los pacientes a vencer a las células cancerosas, haciendo 'visibles' las células al sistema inmunológico. Anteriormente la FDA había aprobado el uso de este prometedor fármaco para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico, melanoma metastásico, linfoma de Hodgkin y otros tipos.

No obstante, el medicamento cuenta con muchos efectos secundarios, incluso algunos graves (como inflamación de los órganos sanos), ante cuya aparición los pacientes deben dejar de tomar el fármaco.

Cómo Invertir en Espera de una Opa .

Madrid / Cinco Dias / Mayo 2017 .

* El volumen de fusiones y adquisiciones asciende en el mundo este año a 1,16 billones.

* La composición accionarial de la compañía es clave .


Invertir en una compañía que vaya a ser objeto de una generosa oferta de compra es el éxito al que aspira cualquier gestor. La apuesta por empresas susceptibles de recibir una opa bien puede ser un criterio de inversión, en un momento en que abunda la liquidez y el coste de financiación todavía es barato, aunque dar en la diana no sea sencillo. Aun así, la actividad global en fusiones y adquisiciones es intensa y ya solo el hecho de que una empresa esté en el foco de los rumores o reciba en firme una oferta de compra, aunque sea fallida, la coloca en el disparadero de los movimientos corporativos y asegura una ganancia bursátil, aunque solo sea puntual.

El volumen de fusiones y adquisiciones en lo que va de año supera los 1,16 billones de euros a nivel global, una cifra que incluye la deuda que se asume de las compañías, según datos recopilados por Dealogic. La cuantía ya supera los 1,01 billones de euros acumulados a estas alturas del año pasado y se acerca a los niveles previos a la crisis. Con la excepción de 2015, hay que remontarse a 2007 para encontrar una intensidad mayor: en ese año el volumen acumulado hasta mediados de mayo se elevaba a 1,45 billones de euros.

La recuperación económica es clave en esa remontada de operaciones corporativas, que ha ido in crescendo a medida que crecía la liquidez del mercado –estimulada por los bancos centrales– y que se está acelerando ante la perspectiva de que los tipos de interés será más elevados a futuro.

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Hallan una nueva conexión entre el Alzheimer y el sistema inmunológico

El Hallazgo lo han realizado investigadores del Brigham and Women's Hospital (BWH), en Estados Unidos.


CF | 01/06/2017 .

Del mismo modo que recortar las ramas de una planta demasiado grande puede fomentar el crecimiento saludable, una pequeña poda de las conexiones en el cerebro humano puede ser una buena cosa durante el desarrollo del cerebro. Pero, ¿qué sucede cuando este proceso natural falla más tarde en la vida?

Investigadores del Brigham and Women's Hospital (BWH), en Estados Unidos, han encontrado nuevas pistas de modelos preclínicos para indicar que este "refinamiento sináptico" puede jugar un papel en la enfermedad neurodegenerativa. Sus hallazgos, publicados en Science Translational Medicine, ofrecen nuevos conocimientos sobre la interacción entre el sistema inmunológico y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

El nuevo estudio analiza el papel del complemento C3, una molécula involucrada en la respuesta inmune que está elevada en la enfermedad de Alzheimer. Estudios anteriores han demostrado que C3 ayuda a recortar las conexiones entre las células cerebrales -conocidas como sinapsis- durante el desarrollo normal del cerebro. La pérdida de la sinapsis ocurre temprano en la enfermedad de Alzheimer y se asocia con el declive cognoscitivo.

Los investigadores no sabían si el bloqueo de la "cascada del complemento" -de la cual C3 es una parte central- podría proteger contra el deterioro y la neurodegeneración en etapas posteriores de la enfermedad. En este estudio, el equipo examinó los efectos de la deficiencia de C3 en un modelo de ratón para la enfermedad de Alzheimer y encontró que los ratones con la deficiencia de C3 modificada fueron protegidos contra la pérdida de sinapsis relacionada con la edad y las células cerebrales y presentaban menos marcadores de inflamación en el cerebro.

Una posible vía terapéutica

Curiosamente, también detectaron que, en los ratones envejecidos, las placas amiloides reveladoras de la enfermedad de Alzheimer permanecen -y son aún más abundantes- pero mejoraron la función cognitiva: los ratones se desenvolvieron mejor en una tarea de aprendizaje y memoria, a pesar de la acumulación de placa en el cerebro.

"La deposición de placa amiloide ocurre años antes de la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer, pero dirigirse a cómo el sistema inmunológico responde a estas placas podría ser un excelente enfoque terapéutico", propone la autora Cynthia Lemere, del Ann Romney Center for Neurologic Diseases en BWH. "Pensamos que, en las etapas posteriores de la enfermedad, no son necesariamente las placas sino la respuesta del sistema inmune a ellas lo que conduce a la neurodegeneración", añade.

C3 también se ha implicado en otras patologías del sistema nervioso central, incluyendo el accidente cerebrovascular y la degeneración macular. Aunque el estudio actual está limitado por las diferencias en el sistema inmunológico y la vida de los ratones y los seres humanos, los hallazgos del equipo -y pistas de estudios previos- sugieren que modular la señalización del complemento puede representar una potencial estrategia terapéutica para combatir la enfermedad de Alzheimer.

Sylentis leitet Phase-III-Studie zur Behandlung des Trockenen Auges ein .

SYL1001 . La Interferencia por ARN Inicia la Fase III en un Ensayo Sobre Ojo Seco .

El Tratamiento Basado 
en Interferencia por ARN podría aportar una Respuesta al Síndrome del Ojo Seco, un cuadro sin apenas Terapias y a menudo Incomprendido.

Sonia Moreno. Madrid | 31/05/2017.

José Manuel Benítez del Castillo Sánchez, catedrático de oftalmología y Jefe de sección de la Unidad de Superficie e Inflamación ocular del Hospital Clínico San Carlos en Madrid; José María Fernández, presidente de PharmaMar; Ángeles Buitrago, presidenta de la Asociación Española de Ojo Seco; Ana Isabel Jiménez, COO y directora de I+D de Sylentis. (DM)

El estudio Helix acaba de iniciar su fase III para evaluar la eficacia de un fármaco diseñado a partir de la tecnología de la interferencia por ARN en el síndrome del ojo seco. El tratamiento, desarrollado por la farmaceútica Sylentis (participada al cien por cien por PharmaMar) con el nombre de SYL1001, se ensayará en más de 30 hospitales de España, Alemania, Estonia, Portugal e Italia, sobre 300 pacientes. En España, el investigador principal es José Manuel Benítez del Castillo Sánchez, catedrático de oftalmología y Jefe de Sección de la Unidad de Superficie e Inflamación ocular del Hospital Clínico San Carlos en Madrid.

En la presentación del estudio clínico a los medios, Benítez del Castillo ha recordado que el síndrome del ojo seco es la enfermedad más frecuente en las consultas de oftalmología -una de cada cinco pacientes lo hace por esta causa-. Sin embargo, también resulta a menudo incomprendida, tanto por la sociedad general como por los propios especialistas, hasta el punto de que se ha comparado en ese sentido con el síndrome de fatiga crónica y la fibromialgia.

El paciente con este síndrome presenta una pérdida crónica de lubricación e hidratación en la superficie del ojo. Se desconoce su origen, pero se sabe que es característico de personas que viven en países desarrollados a causa de la contaminación, el aire acondicionado, el uso de lentillas, las operaciones de cirugía refractiva -hay estimaciones que sitúan su aparición en un 20 por ciento de los intervenidos, destaca Benítez del Castillo- o el uso continuado de ordenadores. En el mundo, la cifra de personas afectadas por ojo seco asciende a 344 millones.

Las manifestaciones más comunes de esta patología son el ardor, el picor incesante, la fatiga ocular, la sequedad, la visión borrosa, la sensación de cuerpo extraño o el dolor, entre otros síntomas.

Al margen del impacto en la calidad de vida de estos pacientes, el síndrome de ojo seco se asocia a importantes costes indirectos, en concepto de pérdida de días trabajados o de productividad.

Benítez del Castillo ha aludido a las limitadas opciones terapéuticas de estos enfermos, compelidos al uso "a demanda" de lágrimas artificiales. En España no existe aún ningún fármaco con la indicación de ojo seco, por lo que la introducción de un tratamiento como SYL1001 supondrá una revolución en este tratamiento, ha reconocido. Además, en las fases previas del ensayo, el especialista ha constatado la alta tolerancia y seguridad en la superficie ocular, por lo que confía que este estudio concluya sin apartarse de esta línea y con buenos resultados de eficacia.

Asimismo, Benítez del Castillo ha destacado que este tipo de moléculas tiene un efecto más prolongado que los fármacos tradicionales. "Esta propiedad es particularmente interesante en las enfermedades crónicas y en aquellas en las que el cumplimiento de la pauta de tratamiento es un reto, ya que se incrementa la duración del efecto y la eficacia a largo plazo". También ha mencionado que el carácter progresivo del síndrome, cuyo curso podría variar gracias a la participación de tratamientos iniciales.

Silenciar proteínas

La interferencia por ARN busca reducir la producción anómala de proteínas silenciando el ARN mensajero (ARNm). El síndrome del ojo seco se produce por una alteración en los receptores de capsaicina, sobre las que actuaría el tratamiento.

Esta "joven" técnica, apenas han transcurrido 16 años desde que se identificara en las células de mamíferos, constituye una gran oportunidad para el desarrollo de nuevas terapias, como ha remarcado Ana Isabel Jiménez, directora de I+D de Sylentis. Para Jiménez, atrás quedaron los supuestos problemas de seguridad en los inicios de estos tratamientos, vinculados también al uso sistémico.

Sobre SYL1001, Jiménez ha destacado que "podría reducir los parámetros inflamatorios de la superficie ocular, mejorar la calidad de la lágrima y reducir el dolor ocular asociado al síndrome de ojo seco. Consideramos que nuestro fármaco podría ser una alternativa terapéutica muy eficaz e importante para estos pacientes".

También dentro del campo de la oftalmología, Sylentis ensaya otro fármaco basado en ARNi (bamosirán) para el glaucoma.

Olivia Newton-John vuelve a luchar contra el Cáncer de Mama 25 años después .

Lo que en principio se pensaba que era una fuerte ciática se ha confirmado como la peor de las noticias .

CHANCE / 31/05/2017 .

Olivia Newton-John confirmaba a través de Facebook padecer una recaída del cáncer de mamá que le fue diagnosticado hace 25 años. Lo que en principio se pensaba que era una fuerte ciática se ha confirmado como la peor de las noticias.

Los médicos de la estrella de 68 años le informaban que el cáncer se ha metastatizado en el sacro, de acuerdo al comunicado oficial publicado en su cuenta de Facebook. La cantante se someterá a partir de ahora a una combinación de radioterapia y medicina natural para combatir el avance de la enfermedad.

Olivia pospuso la primera mitad de su gira de conciertos hace dos semanas por un dolor de espalda severo
La estrella inicialmente pospuso la primera mitad de su gira de conciertos hace dos semanas por un dolor de espalda severo. Sin embargo, una serie de pruebas médicas descubrieron que en realidad la dolencia se había extendido. "Todos se muestran muy positivos. Confía en volver a los escenarios a finales de año, mejor que nunca para celebrar sus espectáculos", dijo una fuente cercana a la ganadora del Grammy.

Junto con terapias de bienestar natural, la estrella de Grease recibirá un tratamiento corto de radioterapia en los próximos días. "Decidí el tipo de terapias después de consultar con mis médicos, mis terapeutas naturales y el equipo médico del Centro de Bienestar e Investigación del Cáncer Olivia Newton-John en Melbourne", señaló la artista británica afincada en Australia.

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PharmaMar Biotechnology Group : PharmaMar // Genomica SAU // Sylentis .

PharmaMar Presentara en el Congreso de ASCO ( 2 al 6 de Junio en Chicago ) Resultados del PM1183 ( Lurbinectedin ) en Endometrio y Mama . La Fase III para la Indicación de Endometrio con PM1183 ya esta Diseñandose con el Beneplacito de la FDA .

PharmaMar Presentará Nuevos Datos con sus Compuestos Yondelis® y Lurbinectedin Durante ASCO 2017 .




*.- Tras los Resultados Positivos Obtenidos en Cáncer de Endometrio con Lurbinectedina, PharmaMar tiene la Intención de Iniciar un Estudio de Registro de Fase III .

*.- Además, cuenta ya con la conformidad al diseño del estudio por parte de la FDA .

Madrid, 18 de mayo de 2017.

PharmaMar (MSE:PHM) presentará los datos obtenidos en varios estudios clínicos con los inhibidores de la transcripción activada, Yondelis® y lurbinectedina, durante el 53º congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés), que se celebrará del 2 al 6 de junio en Chicago (Estados Unidos).

Durante el congreso, PharmaMar participará con varias presentaciones sobre Yondelis® en mesotelioma pleural maligno junto con un estudio prospectivo sobre la combinación con radioterapia en sarcoma de tejidos blandos.

Por otro lado, la Compañía continúa con el desarrollo clínico de lurbinectedina (PM1183) para el tratamiento de enfermedades como Cáncer de Endometrio y Cáncer de Mama Metastásico con Mutación en el Gen BRCA 2, cuyos resultados se harán públicos en este Congreso. 

SYL1001 . Sylentis Calcula que Podría Alcanzar Hasta un 15 ó un 17 % de un Mercado Potencial de unos 2.300 Millones $ .

Sylentis ... Filial 100 % de Pharmamar Espera Acabar Ensayo Para Ojo Seco En Primavera de 2018 .

Reuters - Madrid // 30 de mayo de 2017.


Sylentis, filial del grupo Pharmamar, calcula que el ensayo en fase III que acaba de iniciar para el síndrome del ojo seco podría estar concluido en la primavera de 2018, dijeron el martes responsables de la farmacéutica.

La filial especializada en dolencias oftalmológicas e inflamatorias de Pharmamar anunció la víspera que acababa de empezar a reclutar a unos 300 pacientes en cinco países europeos para el ensayo en fase III para ojo seco, una dolencia que afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo, sobre todo a mujeres.

Los cinco principales países europeos más Estados Unidos, Japón e India aglutinan un mercado potencial de 2.300 millones de dólares para esta enfermedad, que se prevé que se duplique en la próxima década, dijo Ana Isabel Jiménez, directora de I+D de Sylentis en un encuentro con periodistas celebrado en Madrid.

Sylentis calcula que con este fármaco podría alcanzar hasta un 15 ó un 17 por ciento del mercado.

El síndrome del ojo seco se produce cuando el ojo no produce lágrimas de manera correcta o cuando éstas no tienen la consistencia necesaria o se evaporan muy rápido, provocando dolor, picor, quemazón e irritación.