MARÍA VALERIO // Madrid // 19/04/2016 .
Con su nombre de dirigente alemán, las células de Merkel se encuentran en una capa muy externa de la piel, cerca de las terminaciones nerviosas responsables del tacto.
Cuando estas células crecen descontroladamente puede surgir un cáncer de piel 35 veces menos frecuente que el melanoma, pero tres veces más agresivo.
Ahora, un fármaco que actúa sobre el sistema inmunitario ha demostrado por primera vez respuestas duraderas en los pacientes afectados por este carcinoma de células de Merkel.
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19 abril 2016
80 niños reciben rapados a su compañera con cáncer en su vuelta al cole . Post by Celtia .
"Podemos ser las mejores amigas rapadas" .80 niños, 3 profesores y el equipo directivo del colegio de Marlee Pack se han rapado el pelo para recibir a la pequeña de 9 años que sufre un cáncer por cuyo tratamiento había perdido mucho cabello. Tras el gesto de sus compañeros para que no se sintiera diferente, la joven dijo sentirse "fenomenal". El acto en el que tantas personas decidieron cortarse el pelo se llamó 'sé audaz, sé valiente, rápate' y al vender el cabello se consiguió recaudar 22.000 euros, que han sido donados a una organización que investiga tratamientos contra el cáncer infantil.
antena3.com | Madrid | Actualizado el 18/04/2016 .
La niña Marlee Pack, de 9 años, está luchando por su vida muy bien acompañada. Hace dos años fue diagnosticada hace dos años de un rabdomiosarcoma alveolar, un tumor maligno de tejido blando, por lo que ha tenido que estar ingresada durante mucho tiempo y el tratamiento le ha hecho perder gran cantidad de pelo.
El mes pasado volvió a su colegio en Colorado, en Estados Unidos, y descubrió que 80 de sus compañeros se habían rapado la cabeza para apoyarla.
La idea la tuvo su mejor amiga, Cameron McLaughlin, que se ofreció a cortarse la coleta y donársela, pero se dio cuenta de que lo que realmente deseaba era raparse la cabeza para que no se sintiera diferente.
"Cuando Cameron le dijo a Marlee que estaba pensando en raparse, Marlee sonrió muchísimo y dijo 'podemos ser las mejores amigas rapadas'", recuerda Cheray McLaughlin, madre de Cameron, en declaraciones a 'Today News'.
Cuando otros niños conocieron la iniciativa, decidieron seguir sus pasos, y la dirección del colegio organizó un evento para que todo el mundo que quisiera puediera sumarse a este acto solidario, del que nació la iniciativa 'Be Bold, Be Brave, Go Bald' (Sé audaz, sé valiente, rápate), en el que 80 niños, tres profesoras, todos el equipo directivo y la madre de un alumno se raparon el pelo al cero.
El pelo fue donado a una organización que capta fondos para la investigación del cáncer infantil y que obtuvo 22.000 euros al vender el cabello.
"No pensé que tanta gente se fuera a rapar la cabeza, me siento fenomenal por volver al cole y no ser la única sin pelo", ha señalado la protagonista de la historia.
Los Cambios Cerebrales que Generan Fármacos como el Diazepam . Post by Celtia .
Fármacos como el diazepam (Valium), la ranitidina o algún antihipertensivo generan efectos adversos en personas mayoresUn estudio muestra en imágenes la huella que dejan estos medicamentos en los ancianos .ÁNGELES LÓPEZ // Madrid /// 19/04/2016 .
Medicamentos como el diazepam, la ranitidina o incluso algunos corticoides se agrupan dentro de los denominados fármacos anticolinérgicos, es decir, un tipo de medicación que actúa sobre el sistema nervioso central y periférico y que está indicada para un amplio abanico de trastornos como la depresión, los temblores, incontinencia urinaria, etc. Por este motivo, son muchas las personas mayores que los toman sin tener en cuenta sus efectos adversos.
Ahora un estudio publicado en la revista JAMA Neurology viene a incidir en estos riesgos y advierte de su uso generalizado entre la población anciana. No es la primera vez que se llama la atención sobre estos fármacos. Sin embargo, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, Estados Unidos, han mostrado por primera vez qué pasa en el cerebro de personas ancianas que toman estos medicamentos. Y lo han hecho realizando pruebas de imagen (PET y resonancias magnéticas) a 451 participantes, de los que 60 habían tomado estos medicamentos.
Lo que observaron fue que las personas que habían consumido estos fármacos tenían un metabolismo de la glucosa reducido y un tamaño cerebral menor. Además, según los test neurológicos que les realizaron se comprobó que estas personas tenían peor memoria a corto plazo y su función ejecutora era peor por lo que actividades como la resolución o planificación de problemas. "Estos resultados nos ofrecen una mejor comprensión de cómo esta clase de fármacos pueden actuar en el cerebro, un mecanismo que podría estar detrás de un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia", ha explicado en un comunicado Shannon Risacher, profesora de radiología y ciencias de la imagen y principal autora de este trabajo. Algo con lo que no se muestra totalmente de acuerdo Ángel Berbel, coordinador del Grupo de Estudio de Neuroquímica y Neurofarmacología de la Sociedad Española de Neurología (SEN), al considerar que es todavía muy pronto para afirmar que el consumo de estos fármacos pueda estar detrás del origen de la demencia.
"Asumir que estos efectos se dan por un tratamiento que se tomó cuatro o cinco años antes del estudio y que duró un mes, como fue el caso de algunos participantes, me parece que es muy arriesgado. La demencia o el Alzheimer no son enfermedades que se desarrollen en dos o tres años sino que tardan décadas. Han podido influir muchos otros factores en la génesis de estas demencias". Sin embargo, y al igual que Risacher, sí que considera que estos fármacos deberían de darse con más cautela en personas mayores.
"Los médicos deberían considerar alternativas a los anticolinérgicos, si las hay en cada caso, cuando tratan a personas ancianas", afirma Risacher.
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PharmaMar y el efecto Nueva Orleans .
Capital bolsa // Iñigo Villegui /// Martes 19 de abril 2016.
Pharma Mar y el efecto Nueva Orleans.
Al calor de la presentación de Pharma Mar en el Congreso de la Asociación Americana para el Cáncer, que tiene lugar en Nueva Orleans, entre los días 16 y 20 de abril, ciertos inversores consideran que el valor repuntará en días venideros.
En estas presentaciones, el grupo da a conocer los últimos resultados de ensayos sobre varias moléculas para combatir diferentes tipos de tumores que mantiene actualmente en fase de investigación clínica.
Cada uno de estos compuestos presenta distintos mecanismos de acción para combatir las células tumorales. La ‘lurbinectedina’ (PM1183), por ejemplo, actúa sobre el microambiente tumoral haciendo inviable su crecimiento; el Aplidin, que recientemente mostró resultados positivos en un ensayo pivotal en combinación con ‘dexametasona’ en pacientes con mieloma múltiple, se encuentra actualmente en fase de investigación para tumores hematológicos, así como en otros mielomas y linfomas, teniendo como blanco la proteína ‘eEF1A2’ y, finalmente, el PM184 desestabiliza los vasos sanguíneos en el tumor disminuyendo el suministro de oxígeno y nutrientes a las células tumorales.
Las expectativas de la compañía son optimistas, pues los inversores esperan que en los próximos trimestres los resultados del grupo comiencen a mejorar, reflejando las ventas de ‘Yondelis’ en Estados Unidos y en Japón.
Y a finales de 2017 o comienzos de 2018 iniciará la comercialización de Aplidin para combatir mieloma múltiple, con lo que tendrá en el mercado dos anticancerígenos.
Pharma Mar es uno de los valores del sector farmacéutico español más recomendado por los expertos, con un importante potencial de generar plusvalías a medio plazo, si bien, lógicamente, su cotización es muy sensible a todo tipo de noticias y rumores relativos a las investigaciones que desarrolla.
Las acciones de Pharma Mar siguen consolidando niveles en puertas de 3 euros, preparándose para romper esa barrera que se estima que consolidará en los próximos meses.
El valor, para el que los expertos calculan su precio objetivo en la zona comprendida entre 4,30 y 5,6 euros, opera actualmente en 2,845 euros y acumula en el año una subida del 13,35%.
Pharma Mar y el efecto Nueva Orleans.
Al calor de la presentación de Pharma Mar en el Congreso de la Asociación Americana para el Cáncer, que tiene lugar en Nueva Orleans, entre los días 16 y 20 de abril, ciertos inversores consideran que el valor repuntará en días venideros.
En estas presentaciones, el grupo da a conocer los últimos resultados de ensayos sobre varias moléculas para combatir diferentes tipos de tumores que mantiene actualmente en fase de investigación clínica.
Cada uno de estos compuestos presenta distintos mecanismos de acción para combatir las células tumorales. La ‘lurbinectedina’ (PM1183), por ejemplo, actúa sobre el microambiente tumoral haciendo inviable su crecimiento; el Aplidin, que recientemente mostró resultados positivos en un ensayo pivotal en combinación con ‘dexametasona’ en pacientes con mieloma múltiple, se encuentra actualmente en fase de investigación para tumores hematológicos, así como en otros mielomas y linfomas, teniendo como blanco la proteína ‘eEF1A2’ y, finalmente, el PM184 desestabiliza los vasos sanguíneos en el tumor disminuyendo el suministro de oxígeno y nutrientes a las células tumorales.
Las expectativas de la compañía son optimistas, pues los inversores esperan que en los próximos trimestres los resultados del grupo comiencen a mejorar, reflejando las ventas de ‘Yondelis’ en Estados Unidos y en Japón.
Y a finales de 2017 o comienzos de 2018 iniciará la comercialización de Aplidin para combatir mieloma múltiple, con lo que tendrá en el mercado dos anticancerígenos.
Pharma Mar es uno de los valores del sector farmacéutico español más recomendado por los expertos, con un importante potencial de generar plusvalías a medio plazo, si bien, lógicamente, su cotización es muy sensible a todo tipo de noticias y rumores relativos a las investigaciones que desarrolla.
Las acciones de Pharma Mar siguen consolidando niveles en puertas de 3 euros, preparándose para romper esa barrera que se estima que consolidará en los próximos meses.
El valor, para el que los expertos calculan su precio objetivo en la zona comprendida entre 4,30 y 5,6 euros, opera actualmente en 2,845 euros y acumula en el año una subida del 13,35%.
Aplidin, la última esperanza contra el Mieloma Múltiple desarrollada por PharmaMar.
Abc // 19 de abril de 2016.
La Farmacéutica Española ha desarrollado este fármaco, testado en 255 pacientes .
Aplidin es un medicamento de origen marino contra el mieloma múltiple descubierto por PharmaMar.
La doctora María Victoria Mateos,hematóloga del Hospital Clínico de Salamanca, entrevistada recientemente por este medio de comunicación, ha sido la investigadora principal del estudio de registro ADMYRE. Esta especialista forma parte del grupo de expertos que ha ensayado el nuevo medicamento y en el que han participado 255 pacientes con esta enfermedad de 83 centros médicos de 19 países. Mateos explicaba en esta entrevista cómo el nuevo fármaco suponía una nueva esperanza en el tratamiento de este cáncer de la sangre al comprobar cómo en el grupo de enfermos tratados con Aplidin se reducía en un 35 por ciento el riesgo de morir o de que la enfermedad progresara.
«Tenemos un mensaje esperanzador porque podemos considerar que será un nuevo medicamento que se podrá incorporar al arsenal terapéutico de nuestros pacientes con Mieloma», afirmaba.
En vista de estos buenos resultados, la compañía ya ha anunciado que solicitará a finales de año a la Agencia Europea del Medicamento la autorización para su comercialización, aunque cuenta con varios acuerdos de licencia de venta en el sudeste asiático, Australia, Nueva Zelanda y Taiwán. Si se logra el visto bueno de la agencia europea, Aplidin sería el segundo fármaco antitumoral obtenido de un organismo marino que desarrolla PharmaMar, tras su famoso medicamento Yondelis, ambos desarrollados a partir de compuestos marinos.
La farmacéutica presenta esta semana en Estados Unidos los últimos avances cosechados con Aplidin y otros dos de sus compuestos de origen marino, la lurbinectedina y PM184 para luchar contra el cáncer. Las investigaciones se muestran en el Congreso Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR, por sus siglas en inglés) que se celebra en Nueva Orleans hasta el 20 de abril. Cada uno de estos compuestos, que están en desarrollo clínico, posee un mecanismo de acción diferente para atacar a cánceres sólidos y hematológicos.
Lurbinectedina (PM1183) actúa en el microambiente tumoral y así hace inviable el crecimiento del tumor, PM184 desestabiliza los vasos sanguíneos en el tumor disminuyendo el suministro de nutrientes y oxígeno a las células tumorales, y plitidepsina (Aplidin) tiene como blanco la proteína eEF1A2. Este último compuesto ha tenido recientemente resultados muy positivos en la lucha contra el mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la sangre que afecta con mayor frecuencia a mayores de 50 años.
En España se diagnostican cada año unos 2.000 nuevos casos; es la segunda enfermedad hematológica maligna en orden de frecuencia después del linfoma de Hodking.
La Farmacéutica Española ha desarrollado este fármaco, testado en 255 pacientes .
Aplidin es un medicamento de origen marino contra el mieloma múltiple descubierto por PharmaMar.
La doctora María Victoria Mateos,hematóloga del Hospital Clínico de Salamanca, entrevistada recientemente por este medio de comunicación, ha sido la investigadora principal del estudio de registro ADMYRE. Esta especialista forma parte del grupo de expertos que ha ensayado el nuevo medicamento y en el que han participado 255 pacientes con esta enfermedad de 83 centros médicos de 19 países. Mateos explicaba en esta entrevista cómo el nuevo fármaco suponía una nueva esperanza en el tratamiento de este cáncer de la sangre al comprobar cómo en el grupo de enfermos tratados con Aplidin se reducía en un 35 por ciento el riesgo de morir o de que la enfermedad progresara.
«Tenemos un mensaje esperanzador porque podemos considerar que será un nuevo medicamento que se podrá incorporar al arsenal terapéutico de nuestros pacientes con Mieloma», afirmaba.
En vista de estos buenos resultados, la compañía ya ha anunciado que solicitará a finales de año a la Agencia Europea del Medicamento la autorización para su comercialización, aunque cuenta con varios acuerdos de licencia de venta en el sudeste asiático, Australia, Nueva Zelanda y Taiwán. Si se logra el visto bueno de la agencia europea, Aplidin sería el segundo fármaco antitumoral obtenido de un organismo marino que desarrolla PharmaMar, tras su famoso medicamento Yondelis, ambos desarrollados a partir de compuestos marinos.
La farmacéutica presenta esta semana en Estados Unidos los últimos avances cosechados con Aplidin y otros dos de sus compuestos de origen marino, la lurbinectedina y PM184 para luchar contra el cáncer. Las investigaciones se muestran en el Congreso Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR, por sus siglas en inglés) que se celebra en Nueva Orleans hasta el 20 de abril. Cada uno de estos compuestos, que están en desarrollo clínico, posee un mecanismo de acción diferente para atacar a cánceres sólidos y hematológicos.
Lurbinectedina (PM1183) actúa en el microambiente tumoral y así hace inviable el crecimiento del tumor, PM184 desestabiliza los vasos sanguíneos en el tumor disminuyendo el suministro de nutrientes y oxígeno a las células tumorales, y plitidepsina (Aplidin) tiene como blanco la proteína eEF1A2. Este último compuesto ha tenido recientemente resultados muy positivos en la lucha contra el mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la sangre que afecta con mayor frecuencia a mayores de 50 años.
En España se diagnostican cada año unos 2.000 nuevos casos; es la segunda enfermedad hematológica maligna en orden de frecuencia después del linfoma de Hodking.
PM060184 AACR . PM184 es un inhibidor de la polimerización de tubulina. Esta ya en Fase II en Cáncer de Mama Localmente Avanzado y/o Metastásico Positivo para Receptores Hormonales y Negativo para HER2.
Las células tumorales crecen rápidamente y, para ello, necesitan la
aportación de gran cantidad de nutrientes.
Una de las vías de tratamiento contra el cáncer actualmente utilizadas consiste en desestabilizar los vasos sanguíneos en el tumor o impedir la formación de nuevos vasos y, de esta forma, cortar el suministro de nutrientes y oxígeno a las células tumorales.
Sumada a su capacidad para eliminar específicamente las células tumorales, PM184 ha demostrado tener una fuerte actividad desestabilizadora de los vasos sanguíneos intratumorales, inhibiendo así de forma extremadamente efectiva el crecimiento de tumores humanos trasplantados en ratones.
Abstract Number: 3066
Presentation Title: Anti-angiogenic properties of PM060184 .
Presentation Time: Tuesday, Apr 19, 2016, 8:00 AM -12:00 PM
Author Block: Carlos M. Galmarini, Maria J. Guillen, Juan F. Martinez-Leal, Marta Martinez-Diez, Pablo Aviles. PharmaMar S.A., Madrid, Spain .
Abstract Body: Vascular supply of tumors is one of the main targets for cancer therapy. Different studies have shown that most of the microtubule-binding agents present antiangiogenic and vascular-disrupting effects.
PM060184 is a new marine-derived drug that binds to a new site in β-tubulin inhibiting tubulin polymerization. The compound is currently being evaluated in phase 1/2 studies in patients with advanced malignancies.
The present study describes the antiangiogenic and vascular-disrupting properties of PM060184.
Treatment of HUVEC endothelial cells with PM060184 resulted in depolymerization of the microtubule network. Differently from untreated cells, PM060184-treated cells showed a rounded morphology with a well-developed actin filament structure and plasma membrane blebs. Using transwell chambers pre-coated with matrigel™ or collagen matrix, we showed that PM060184 inhibited migration and invasion of HUVEC endothelial cells. We finally found that PM060184 interfered with the correct formation of the HUVEC capillary network grown on matrigel™; moreover, drug treatment also resulted in a significant disruption of the previously formed capillary-like network.
This rapid collapse of the endothelial tubular network in vitro occurred in a concentration-dependent manner and was observed at concentrations lower than those affecting cells survival.
These in vitro findings were confirmed in nude mice bearing MDA-MB-231 (breast) xenografts: after the administration of a single dose of PM060184 (at its MTD, 16 mg/kg,) a very strong reduction in the number of vessels was quantified in serial tumor sections stained with H&E.
Moreover, nude mice xenografted with H-460 (NSCLC) tumors and treated with a single dose of either 2 or 16 mg/kg of PM060184, experienced a strong and dose-dependent decrease of the intratumoral fluorescence after the administration of Angiosense™ 680, a fluorescence vascular imaging probe.
Altogether, these data suggest that an anti-vascular mechanism is also contributing to the anti-tumor activities of PM060184.
Una de las vías de tratamiento contra el cáncer actualmente utilizadas consiste en desestabilizar los vasos sanguíneos en el tumor o impedir la formación de nuevos vasos y, de esta forma, cortar el suministro de nutrientes y oxígeno a las células tumorales.
Sumada a su capacidad para eliminar específicamente las células tumorales, PM184 ha demostrado tener una fuerte actividad desestabilizadora de los vasos sanguíneos intratumorales, inhibiendo así de forma extremadamente efectiva el crecimiento de tumores humanos trasplantados en ratones.
Abstract Number: 3066
Presentation Title: Anti-angiogenic properties of PM060184 .
Presentation Time: Tuesday, Apr 19, 2016, 8:00 AM -12:00 PM
Author Block: Carlos M. Galmarini, Maria J. Guillen, Juan F. Martinez-Leal, Marta Martinez-Diez, Pablo Aviles. PharmaMar S.A., Madrid, Spain .
Abstract Body: Vascular supply of tumors is one of the main targets for cancer therapy. Different studies have shown that most of the microtubule-binding agents present antiangiogenic and vascular-disrupting effects.
PM060184 is a new marine-derived drug that binds to a new site in β-tubulin inhibiting tubulin polymerization. The compound is currently being evaluated in phase 1/2 studies in patients with advanced malignancies.
The present study describes the antiangiogenic and vascular-disrupting properties of PM060184.
Treatment of HUVEC endothelial cells with PM060184 resulted in depolymerization of the microtubule network. Differently from untreated cells, PM060184-treated cells showed a rounded morphology with a well-developed actin filament structure and plasma membrane blebs. Using transwell chambers pre-coated with matrigel™ or collagen matrix, we showed that PM060184 inhibited migration and invasion of HUVEC endothelial cells. We finally found that PM060184 interfered with the correct formation of the HUVEC capillary network grown on matrigel™; moreover, drug treatment also resulted in a significant disruption of the previously formed capillary-like network.
This rapid collapse of the endothelial tubular network in vitro occurred in a concentration-dependent manner and was observed at concentrations lower than those affecting cells survival.
These in vitro findings were confirmed in nude mice bearing MDA-MB-231 (breast) xenografts: after the administration of a single dose of PM060184 (at its MTD, 16 mg/kg,) a very strong reduction in the number of vessels was quantified in serial tumor sections stained with H&E.
Moreover, nude mice xenografted with H-460 (NSCLC) tumors and treated with a single dose of either 2 or 16 mg/kg of PM060184, experienced a strong and dose-dependent decrease of the intratumoral fluorescence after the administration of Angiosense™ 680, a fluorescence vascular imaging probe.
Altogether, these data suggest that an anti-vascular mechanism is also contributing to the anti-tumor activities of PM060184.
Yondelis AACR . Plataforma Preclínica de 31 Líneas Celulares de diferentes histotypes para explorar la posible sinergia entre Trabectedin ( TR ) y la PARP1-IS Olaparib (OL) y Veliparib
Abstract Number: 3709Presentation Title: PARP1 expression (PARP1expr) drives synergy between PARP1 inhibitors (PARP1-Is) and Trabectedin (TR).
Presentation Time: Tuesday, Apr 19, 2016, 1:00 PM - 5:00 PM
Author Block: Ymera Pignochino1, Federica Capozzi1, Lorenzo D'ambrosio1, Carmine Dell'aglio1, Marco Basiricò1, Paola Boccone1, Erica Palesandro1, Loretta Gammaitoni1, Dario Sangiolo1, Maria Serena Benassi2, Massimo Aglietta1, Giovanni Grignani1. 1IRCCS Candiolo Cancer Institute, Candiolo, Italy; 2Istituto Ortopedico Rizzoli IRCCS, Bologna, Italy .
Abstract Body: Purpose of study. An attractive strategy to improve antitumor treatments is to inflict cytotoxic DNA damage with chemotherapy, and then impede DNA repair by molecular targeting. TR is a new drug characterized by a peculiar mechanism of action: TR traps DNA repair machinery leading to DNA damage, particularly in BRCA1/2-deficient tumors. We speculated that TR might activate PARP1, a key player in DNA-repair, and that subsequent PARP1 inhibition perpetuates TR-induced DNA damage leading to cell death.
Experimental procedures and results.
We developed a preclinical platform of 31 cell lines from different histotypes to explore the potential synergy between TR and the PARP1-Is olaparib (OL) and veliparib.
We demonstrated that, regardless of BRCA1/2 status, PARP1-Is significantly increased TR activity, but a 15-fold range of sensitivity to the combination was observed. OL was proven the best PARP-I to combine with TR, probably due to its PARP1 trapping activity.
In selected experiments, whole-genome expression profiling and GSEA analysis comparing cells displaying high vs. low synergism of the combination (HS-C vs. LS-C) revealed that DDR, G2/M cell cycle checkpoint, and DNA repair pathways were mechanistically involved in TR+OL synergy.
TR induced PARP1 activation in 3/6 cell lines and PARP1-Is completely blocked both basal and TR-induced PARP1 activation. OL enhanced DNA damage response in 6/6 cell lines, but unrepairable DNA fragmentation was obtained in cells with high PARP1expr only. In two independent cell panels TR+OL synergism was directly related to PARP1expr both at mRNA (Pearson score r: 0.70, p=0.00079) and protein level (r: 0.71, p=0.015).
Silencing and overexpression experiments validated the functional role of PARP1expr in determining TR+OL synergism: in HS-C the downmodulation of PARP1expr reduced sensitivity to TR+OL while the overexpression of PARP1 in LS-C rose TR+OL activity to levels observed in HS-C. Subcutaneous, intravenous and orthotopic xenografts of one HS-C (DMR) and one LS-C (SJSA-1) in NOD/SCID mice revealed OL significantly increased antitumor and antimetastatic activity of TR in cells with high PARP1expr only. Finally, we demonstrated that basal PARP1expr PARP1 activation by other cytotoxics with a stronger PARP1 activation observed in cells with high vs. low PARP1expr, regardless of the considered drug.
Conclusions. OL enhances and potentially broaden TR cytotoxicity. TR+OL combination is particularly attractive in tumors harboring high PARP1expr and specific DDR-R gene signatures that might become predictive biomarkers of response.
Future clinical validation of TR+OL combination may extend the use of PARP1-Is beyond BRCA1/2 defective tumors. Indeed, the crucial role of PARP1expr is confirmed regardless of tumor histotype and BRCA1/2 status.
Further studies of combination between PARP1-Is and other cytotoxics should consider basal PARP1expr and activation after drug exposure.
Aplidin AACR . Se Confirma que la Proteína eEF1A2 es la Diana Farmacológica de Aplidin®. Esta proteína tiene numerosas funciones dentro de la célula tumoral, algunas de las cuales con marcado carácter Oncogénico.
Abstract Body: Plitidepsin (APL), an antitumor agent originally isolated from the marine tunicate Aplidium albicans, is being tested in multiple myeloma (MM) patients in a phase III pivotal trial in combination with dexamethasone and a phase I trial in combination with bortezomib and dexamethasone. eEF1A2 is one of two isoforms of the alpha subunit of the eEF1 complex. In mammals, eEF1A2 has a selective pattern of expression in those tissues that do not express the A1 isoform, namely brain and muscle.
Nonetheless, eEF1A2 is aberrantly expressed in many cancers, including solid tumors (1-3) and MM (4), and has been shown to hold pro-oncogenic activities (5). Here we analyze the interaction of plitidepsin with its target, eEF1A2. DARTS assays, either with whole cell extracts or with purified eEF1A2 protein, indicate that plitidepsin binds to eEF1A2 and protects it from digestion by subtilisin (EC 3.4.21.62). Moreover, a [14C]-APL binding-guided fractionation of K562 cell extracts through differential centrifugation and three chromatographic steps demonstrated that eEF1A2 is the only cellular protein that can be retrieved through specific binding to plitidepsin.
A saturation binding experiment with [14C]-APL and purified GTP-bound eEF1A2 (from rabbit muscle) allowed us to calculate a Kd of around 80 nM for the interaction, while a dissociation experiment revealed a residence time of around 9 minutes. Indeed, we have found that plitidepsin exclusively binds to the GTP-bound form of eEF1A2. HeLa-APL-R cells, ≥1000 fold more resistant to plitidepsin than parental HeLa wt cells (6), are now shown to have lower eEF1A2 mRNA and protein levels than parental cells.
Furthermore, when eEF1A2 levels were restored to normal in HeLa-APL-R cells through ectopic expression of an eEF1A2-GFP construct, they were rendered partially sensitive to plitidepsin. Interestingly, transfected cells recovered most of the signaling events typically induced by the drug in HeLa wt cells. NCI-H460 (lung) and HGC-27 (stomach) cancer cell lines were rendered resistant to plitidepsin following the same procedure described in (6) for HeLa-APL-R cells.
When we analyzed the levels of eEF1A2 in this two new cell lines we observed that both of them were lacking eEF1A2. Altogether, our results demonstrate that plitidepsin targets the pro-oncogenic eEF1A2 protein, a new druggable target for anticancer therapy.
El trabajo ahonda en las particularidades de la interacción directa de Aplidin® con la forma unida a GTP de eEF1A2.
Abstract Number: 3015
Presentation Title: Plitidepsin targets the GTP-bound form of eEF1A2 in cancer cells .
Presentation Time: Tuesday, Apr 19, 2016, 8:00 AM -12:00 PM
Author Block: Alejandro Losada, Maria J. Munoz-Alonso, Juan F. Martínez-Leal, Juan M. Dominguez, Carlos M. Galmarini. PharmaMar S.A., Madrid, Spain .
Yondelis AACR . Actividad de la Trabectedina en Xenoinjertos de Mesotelioma Derivados del Paciente .
| Abstract Number: | 3764 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Presentation Title: | Trabectedin activity in patient-derived mesothelioma xenografts . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Presentation Time: | Tuesday, Apr 19, 2016, 1:00 PM - 5:00 PM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Author Block: | Simonetta Andrea Licandro1, Roberta Frapolli1, Ezia Bello1, Roberta Libener2, Sara Orecchia2, Federica Grosso2, Maurizio D'Incalci1. 1IRCCS -Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy; 2ASO SS Antonio e Biagio e C Arrigo, Alessandria, Italy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Abstract Body: | Malignant pleural mesothelioma (MPM) incidence is increased over the past two decades and it is predicted to increase further in the next 20 years especially in developing countries where asbestos has not yet been banned. Surgery is not an option for the majority of patients due to the diffuse growth of MPM, making chemotherapy the treatment of choice, but prognosis remains very poor with a median survival time of 10-17 months. Trabectedin (ET-743, Yondelis) is a marine alkaloid used for the 2nd line therapy of ovarian cancer (combined with pegylated doxorubicin) and soft tissue sarcomas. It binds the DNA minor groove modulating transcription of cancer cells and has an anti-inflammatory effect modifying tumor microenvironment and reducing tumor associated macrophages. The aim was to test antitumor activity of trabectedin in newly established patient derived xenografts of MPM. MPM473, MPM484 and MPM487 xenografts were obtained in athymic nude mice by s.c. injection of 107 cells isolated from the pleural effusion of MPM patients and maintained by serial passages in mice. H&E staining and immunohistochemistry were performed. Mice were randomized when tumor reached about 200 mg to receive trabectedin, cisplatin, pemetrexed, gemcitabine, and imatinib. Antitumor activity was expressed as T/C% were T and C are the mean tumor weight of treated and control mice, respectively. The three xenografts reproduced the morphology and the histochemical profile of the human tumors. As reported in the table trabectedin was able to induce a 50% reduction in tumor growth in MPM473 and MPM 487 xenografts and only a marginal effect in MPM484 xenograft.
In conclusion we report three new MPM xenografts able to mimic the pathological features of human MPM. Although trabectedin showed only a moderate antitumor activity in our experimental models, its efficacy is comparable or better than that of the other drugs currently used for this disease. Studies are in progress in syngenic models that are more appropriate to test also the ability of trabectedin to modulate the immune system. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Yondelis AACR . The combination of Trabectedin and Rucaparib is highly synergistic in pre-clinical models of STS and is worth to investigate in the clinical setting.
| Abstract Number: | 3002 |
| Presentation Title: | The PARP inhibitor, Rucaparib enhance the sensitivity to Trabectedin in soft tissue sarcomas cell lines and in patient xenograft model . |
| Presentation Time: | Tuesday, Apr 19, 2016, 8:00 AM -12:00 PM |
| Author Block: | Laroche-Clary Audrey, Chaire Vanessa, Karanian Marie, Italiano Antoine. Institut Bergonié, Bordeaux, France . |
| Abstract Body: | Background: Soft tissue sarcomas (STS) constitute a group of rare tumors and represent less than 1% of all adult cancer. Trabectedin (trabectedin®) is a synthetic molecule derived from Caribean tunicate and is a potent antitumor agent approved for patients with advanced STS. Trabectedin binds to minor groove and interferes with the DNA repair pathway, cell cycle and interacts with transcription factors. PARP-1 and 2 are two proteins implicated in DNA repair; in response to DNA damage, PARP binds to sites of damage and catalyzes the poly (ADP-ribosyl)ation of target proteins and recruit proteins at the DNA break. The aim of this study was to evaluate if the antitumor activity of Trabectedin is potentiated by PARP inhibitor, Rucaparib, in preclinical model of liposarcoma dedifferentiated and leimyosarcoma cell lines and in a patient-derived xenograft (PDX) model. Methods: The LPS cell lines (IB115, IB111), the LMS cells (IB136) and the PDX model have been established from human surgical specimens tumor in our laboratory, after obtaining written informed patient consent. Cells were exposed for 72h to an increasing concentration range of Trabectedin, Rucaparib or drugs in combination and viability was assessed by the MTT assay. Apoptosis was assessed by Annexin V/PI staining and cell cycle analysis was studied by DNA content by fluorescence-activated cells sorting, apoptosis and cycle cell results were analyzed using the Cell Quest Pro software (BD Biosciences, San Jose, USA). DNA strand breaks were evaluated by testing for the presence of intranuclear foci γH2ax after 48h of treatment with drugs alone or in combination by immunofluorescence and microscopy confocal analysis. Combination drugs analysis was also assessed in patient-derived xenograft mice model. Results: As expected, sarcoma cells are very sensitive to Trabectedin (IC50 were comprised between 0.0007µM and 0.02µM), Rucaparib was less effective on proliferation with a median of IC50 at 12µM ± 5µM. The combination of Rucaparib and Trabectedin is highly synergistic, inhibiting cell proliferation, inducing apoptosis, and the accumulation of G2/M. By using the Chou-Talalay method for drug combination, we observed index combination ranging from 0.3 to 0.8. The drug combination also enhanced γH2AX intranuclear accumulation as a result of DNA damage induction. The effect of the drug combination was corroborated in vivo by using a STS patient-derived xenograft (PDX) models in which the tumors showed sustained regression. Conclusion: The combination of Trabectedin and Rucaparib is highly synergistic in pre-clinical models of STS and is worth to investigate in the clinical setting. |
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