Presenters / Autors :
Matt Harlow1, Elissa Boguslawski2, Anderson Peck2, Zachary Madaj2, Maria J. G. Navarro3, Pablo Aviles3, Carlos Galmarini3, Patrick Grohar2. 1Vanderbilt University, Nashville, TN; 2Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI; 3PharmaMar, S.A., Madrid, Spain .
Disclosures :
M. Harlow: None. E. Boguslawski: None. A. Peck: None. Z. Madaj: None. M.J.G. Navarro: ; PharmaMar. P. Aviles: ; PharmaMar. C. Galmarini: ; PharmaMar. P. Grohar: None.
Abstract
BACKGROUND:
Ewing sarcoma (ES) is a pediatric malignancy characterized by the EWS-FLI1 transcription factor. ES tumors require the continuous transcriptional activity of EWS-FLI1 for the oncogenic phenotype, regardless of fusion type, which makes EWS-FLI1 an ideal therapeutic target. To date, no EWS-FLI1 directed therapies have been developed. Interestingly, there have been reports of ES patients as exceptional responders in clinical trials, including a complete response in a refractory, metastatic patient that was administered the natural product trabectedin in a Phase I trial. We have since established trabectedin as an EWS-FLI1 inhibitor that acts through a re-localization mechanism at concentrations that are clinically achievable. Intriguingly, trabectedin failed in the Phase II setting after a change in schedule that lead to a decrease in reported Cmax. In this report, we unify the disparate clinical trial conclusions by examining the schedule-dependency of trabectedin in ES cells.
METHODS:
Here, we model a broad range of exposures to trabectedin and investigate the cell viability kinetics using live cell imaging analysis software and traditional MTS. In parallel, we present a novel assay to quantitatively measure the kinetics of drug clearance in vitro. In addition, we use qPCR and western blotting to examine EWS-FLI1 target gene expression changes in response to different exposures to trabectedin. Finally, we investigated ES cell lines containing variant EWS-FLI1 fusion types and identify an increased sensitivity of type III/IV ES cell lines to trabectedin treatment. We recapitulated these findings in vivo using ES xenograft models.
RESULTS:
Sensitivity of ES cells to trabectedin treatment is schedule-dependent. Here, we demonstrate that cells treated with trabectedin at equivalent exposures but different Cmax exhibit profound differences in cell viability. The differences in viability correlate with Cmax that are necessary to inhibit EWS-FLI1 activity in vitro. By measuring the kinetics of drug clearance, we show that the inhibitory effects on EWS-FLI1 are durable even after trabectedin has been washed out of the culture medium. In addition, we examine the sensitivity of variant EWS-FLI1 fusion proteins such as type III/IV fusions both in vitro and in vivo.
CONCLUSIONS:
In this report, we use clinical trial data to develop a more clinically relevant cell culture system for ES drug treatments. Importantly, we demonstrate that equivalent exposures do not lead to equivalent outcomes. We believe that this observation explains the discordant results of the Phase I and II clinical trials, and suggests that the Cmax achieved in serum dictates whether a patient will respond. In addition, we show that type III/IV EWS-FLI1 fusion proteins are particularly sensitive to the drug.
PharmaMar Presenta Nuevos Datos sobre el Mecanismo de Acción de Aplidin en el Tratamiento de Mieloma Múltiple y del PM01183 en Cáncer de Ovario en el Congreso AACR que se esta Celebrando en Washington ( EEUU ) del 1 al 5 de Abril .
WASHINGTON, 4 DE ABRIL DE 2017.
"Seguir trabajando para que los pacientes oncológicos puedan acceder a tratamientos innovadores es un compromiso que PharmaMar adquirió desde el principio y que mueve cada una de nuestras decisiones", ha afirmado Luis Mora, Director General de la Unidad de Oncología de PharmaMar.
Además, añadió "plitidepsina y lurbinectedina son el futuro más cercano del portfolio de nuestra Compañía, y esperamos que puedan convertirse en realidad en la práctica clínica oncológico para que, junto con Yondelis®, ofrezcan nuevas opciones a pacientes y especialistas"
LOS ESTUDIOS PRESENTADOS POR PHARMAMAR EN EL CONGRESO AACR2017 :
Plitidepsin targets the moonlighting functions of eEF1A2 in cancer. Losada A, et al.
Presentación de poster, sección 5, lunes 3 de abril, 8.00am-12.00pm
Ya el año pasado, PharmaMar anunció que se había identificado a la proteína eEF1A2 como diana farmacológica de esta molécula. Y, continuando con esta línea de investigación, la Compañía ha observado que plitidepsina actúa inhibiendo varias de las funciones de esta proteína (eEF1A2) dentro de la célula tumoral favoreciendo la muerte de las células cancerígenas.
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Lurbinectedin reverses platinum dependent IRF1 overexpression and nuclear localization, partially responsible for resistance to platinum drugs in ovarian cancer. Santamaría G, et al.
Presentación de poster, sección 6, lunes 3 de abril, 8.00am-12.00pm .
Lurbinectedina es un compuesto en investigación clínica que pertenece a la familia de inhibidores de la enzima ARN polimerasa II. Esta enzima es esencial para el proceso de transcripción, inhibiendo el crecimiento tumoral, lo que provoca la muerte del tumor.
En este estudio se demuestra la capacidad de lurbinectedina de revertir la resistencia a cisplatino en células de cáncer de ovario causada por la sobre-expresión del factor de transcripción IRF-1.
En dichos modelos celulares, se pudo comprobar la sinergia de la combinación de lurbinectedina y cisplatino.
(SI Newswire) NEW YORK - Needham & Company, LLC will host its 16th Annual Healthcare Conference at the Westin New York Grand Central Hotel on April 4 and 5, 2017.
This high-impact forum for institutional investors and venture capital firms will feature updates from senior management of approximately 140 leading public and private companies across the Biotechnology, Specialty Pharmaceuticals, Medical Technology & Diagnostics and Healthcare Services sectors.
The conference format features company presentations and one-on-one meetings, as well as panel and expert sessions.
EUROPAPRESS // Madrid // 3 DE ABRIL DEL 2017 .
La nueva Ley de Patentes, que entró en vigor este sábado 1 de abril, reduce un 50 por ciento la tasa de la presentación de solicitudes para emprendedores y PYMES. Además, crea un sistema con patentes de mayor calidad, aunque conllevará un procedimiento con un examen previo.
Así se ha puesto de manifiesto en la jornada durante una jornada para analizar el impacto en el sector biotecnológico de la nueva Ley de Patentes, organizada por la Asociación Española de Bioempresas (ASEBIO) y la Fundación PONS.
En este sentido, la directora de Patentes de PONS IP, Patricia Ramos, ha indicado que entre los cambios más relevantes que desde el pasado 1 de abril trae la nueva Ley de Patentes está la implantación de un único sistema de concesión de patentes con examen previo de novedad y actividad inventiva y ha indicado que este nuevo sistema "reforzará la seguridad jurídica de las patentes concedidas y fomentará la producción de patentes más fuertes desde nuestro país".
"Inspirado en el Convenio de la Patente europea, lo que hace la nueva ley es simplificar y hacer más fácil la tramitación de las solicitudes de patentes, ordenando la dispersión normativa actual", ha añadido.
Otro de los cambios más relevantes de la ley apuntados por Ramos es el compromiso explícito por parte de las Oficinas de Registro de poder tener el Informe del Estado de la Técnica (IET) antes del año, dentro del período de prioridad. También apuntó a la figura de los Modelos de Utilidad, que amplía el ámbito de protección bajo esta modalidad, como una alternativa "cada vez más atractiva" para ciertas invenciones, ya que al no requerir de examen previo "podría ser una alternativa eficaz, más rápida y económica respecto a la opción de la patente en ciertas innovaciones".
Mientras, la directora de Consultoría Tecnológica de PONS IP, Amaya Mallea, ha señalado que "por primera vez se menciona la posibilidad de proteger vía secreto industrial las mejoras técnicas obtenidas en las empresas, y también cualquier invención generada en las Universidades y Centros de Investigación".
Además, ha explicado que la ley contempla que el investigador tendrá "en todo caso" derecho a participar en los beneficios que se obtenga de la explotación o de la cesión de sus derechos, cuando la patente se solicite a nombre de la entidad o se decida optar por proteger la invención como secreto industrial.
CRECEN LAS PATENTES EN BIOTECNOLOGÍA
Por otra parte, en la jornada también se ha indicado que entre los diez sectores que más patentan en Europa, sólo crecieron cuatro en solicitudes: biotecnológico, tecnologías médicas, maquinaría electrónica y transporte. En España, según los datos del Informe ASEBIO 2015, en 2015 se publicaron 905 patentes en el sector biotecnológico.
En concreto, el 64% de las patentes publicadas correspondieron a solicitudes y el 36% a concesiones. En 2015, el sector empresarial dejó de ser el principal agente en España que patenta. Este año, la cotitularidad fue la opción principal, con un 33% de las patentes publicadas, seguido del sector empresarial (31%) y de las universidades (21%).Mientras, la empresa Grifols es la que tiene un mayor número de patentes solicitadas y concedidas en 2015, con nueve solicitudes y 13 concesiones, seguida por Abengoa.
En términos generales, España ocupa la décimo séptima posición en cuanto a solicitudes de patentes respecto a otros países europeos, con 1.558 en 2016, el 2,6% más. Sin embargo, este lugar desciende varios puestos, hasta el 27, si se habla de solicitudes de patentes por millón de habitantes, con 32, lejos de Suiza, que ocupa el primer lugar con 892.
En números absolutos, España representa el 1% de las patentes solicitadas en la Oficina Europea (159.330 en total) frente al 16% de Alemania o el 7% de Francia, en una clasificación que lidera Estados Unidos, Alemania y Japón.
SINC // 03 abril 2017 .
Un equipo de la Universidad de Navarra ha demostrado que el bloqueo combinado de las proteínas C5a y PD-1 inhibe el crecimiento del tumor de pulmón y previene las metástasis en modelos animales.
El objetivo del trabajo se centra en superar la resistencia tumoral a la inmunoterapia del cáncer.
... Modelos preclínicos
En este contexto, señala Daniel Ajona, investigador del CIMA y primer autor del trabajo, “nos planteamos la posibilidad de que la inhibición de esta proteína podría revertir este ambiente inmunosupresor, potenciando la eficacia de los tratamientos anti-PD-1 clínicamente aprobados.
En nuestro laboratorio hemos administrado una combinación de fármacos anti-PD-1 y anti-C5a en diversos modelos preclínicos de cáncer de pulmón y hemos comprobado que esta estrategia reduce significativamente el crecimiento de los tumores de pulmón y su metástasis a hueso. La relevancia de nuestro estudio es que propone un novedoso abordaje terapéutico para pacientes con este tipo de tumor”.
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