Un test genético predice qué pacientes de cáncer responden a la inmunoterapia .

JOSEP CORBELLA // Barcelona /// 09/06/2017 .

Un test genético predice qué personas con cáncer responderán a los fármacos de inmunoterapia, independientemente del órgano donde se haya originado la enfermedad. Así lo demuestra una investigación destinada a cambiar los protocolos de atención a los pacientes que no responden a otros tratamientos.

Los resultados del trabajo, que se presentan esta semana en la edición electrónica de la revista Science, ya han llevado a la Agencia de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) a aprobar por primera vez un medicamento contra el cáncer según el perfil genético del tumor, y no según los órganos afectados.

Los autores de la investigación han comprobado los beneficios de la inmunoterapia en cánceres de doce órganos distintos cuando han seleccionado a los pacientes por el perfil molecular del tumor. Según sus estimaciones, más de un 5% de los cánceres de hígado, de estómago, de útero o colorrectales –entre muchos otros– responderán a la terapia.

Es eficaz en la minoría de tumores que tienen alterados los mecanismos de reparación del ADN .

Cuando se suman todas las personas que se beneficiarían del tratamiento, la cifra asciende a 60.000 casos anuales en Estados Unidos. Se trata de pacientes con cánceres avanzados para los que no queda ninguna otra opción terapéutica.

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Genomica SAU ( PharmaMar Group ) .

Manel Esteller . Obtenidos los Epigenomas Completos de los Tumores más Frecuentes .

Los Genes inhibidores de Tumores pierden su función protectora si se les añade una determinada modificación química.

 Un nuevo estudio firmado por Manel Esteller consigue caracterizar los Epigenomas completos de los tumores más frecuentes, es decir, todas aquellas modificaciones no genéticas de su genoma. 

Los resultados, publicados en Oncogene, recogen por el momento los de cáncer de colon, pulmón y mama. 

SINC // 06 junio 2017 .

Ejemplo de tres epigenomas completos en cáncer de colon de un paciente. El círculo concéntrico más interno representa el tejido del colon normal, el intermedio el tumor primario de colon y el más externo la metástasis derivada de ese tumor de colon. A medida que el tumor progresa la representación cambia del color azul oscuro al claro, indicando la perdida de las señales epigenéticas correctas. En la periferia con distintos colores vemos representados los 23 cromosomas humanos. / IDIBELL

Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) ha caracterizado los epigenomas completos de los tumores más frecuentes, entre ellos, cáncer de colon, pulmón y mama. Su trabajo, publicado en Oncogene, ha sido dirigido por Manel Esteller, director del Programa de Epigenética y Biología del centro catalán, y supone un avance en el estudio del origen y la progresión de estos tumores.

"El análisis realizado permite obtener una primera mirada sin sesgos de todo el metiloma de las células tumorales en tumores sólidos”, explica Esteller, investigador ICREA y profesor de Genética de la Universidad de Barcelona.

"El análisis realizado permite obtener una primera mirada sin sesgos de todo el metiloma de las células tumorales en tumores sólidos”, explica Esteller

"No solo hemos comprobado que muchos genes anticáncer ven frenada su actividad de forma específica en los órganos afectados, sino que también hemos demostrado que existen otras alteraciones en regiones cromosómicas lejanas que afectan a dichos órganos, ya que en el mundo tridimensional de las células estas secuencias se encuentran en posiciones relativas muy cercanas”, añade.

Los genes inhibidores de tumores pierden su función protectora si se les añade una determinada modificación química (epi-genética, es decir, por encima del gen). La principal modificación suele ser una señal de stop,denominada metilación del ADN.

El genoma humano posee 28.000 millones de puntos candidatos a ser regulados por esta modificación, pero las técnicas más usadas solo permiten estudiar un millón de puntos. El estudio liderado por Esteller supera esta barrera.

Más pistas sobre la progresión de los tumores ...

Yondelis . Uno de los Protagonistas en el Congreso ASCO 2017 ... Tanto en Ovario como en Sarcoma . Según el Diario La Republica ( Italia ) .

OVARIO .

Con 'Inovatyon' se quiere entender y demostrar que con el uso de Yondelis se puede aumentar la efectividad de la Quimioterapia estándar y por lo tanto aumentar la proporción de la vida y también la calidad de vida de los pacientes.


 " Yondelis fue efectivo y bien tolerado, incluso en períodos muy largos y su uso hoy en día es una opción estratégica en el tratamiento del Cáncer de Ovario recurrente", especifica el Dr. Lorusso , médico ejecutivo de primer nivel a la fundación IRCCS Instituto Nacional del Cáncer Milan : 

" Yondelis es activo incluso en pacientes que han recibido múltiples tratamientos previos y tiene un perfil de seguridad aceptable.

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LINK :

Tumore dell'ovaio, dai Parp inibitori alle combinazioni di farmaci .

In attesa di buone e solide notizie dall'immuno-oncologia, gli studi si concentrano sui Parp inibitori. La parola chiave, anche al meeting dell'Asco in corso a Chicago, è “combinazione”. Di strategie e molecole. ...

06 giugno 2017

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SARCOMA .

Italia en la Primera Línea en la Lucha contra los Sarcomas .

Yondelis ha Demostrado , durante más de una Decada , que ya por si solo es eficaz en el Tratamiento de Sarcomas ( Liposarcomas ) .



Ahora ha Demostrado además que es eficaz combinado con Radioterapia ya que reduce los Tumores lo cual hace Viable la Operacíón para Erradicar Completamente en Tumor , lo cual aumenta considerablemente las posibilidades de Curación del Paciente .

LINK :

L’Italia in prima linea nella lotta ai sarcomi.

Tumori rari che colpiscono i giovani. Per studiarli serve la collaborazione di molti centri; quelli italiani hanno una lunga storia di ricerca. E a Chicago presentano numerosi studi ...

06 giugno 2017

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Una celestina para acabar con el cáncer .

Un estudio experimental muestra el potencial de una molécula que une a los linfocitos y las células de cáncer para facilitar su destrucción .


La mayor parte de los tumores no son reconocidos por las defensas del cuerpo como un enemigo .

DANIEL MEDIAVILLA // Chicago 6 JUN 2017 .

Cuando hablan de los medicamentos contra el cáncer, los oncólogos utilizan analogías bélicas: infiltrar el tumor, atacarlo con misiles teledirigidos, desarmar las defensas del enemigo. Luis Paz-Ares, jefe del servicio de Oncología Médica del Hospital 12 de Octubre de Madrid, utilizaba una metáfora distinta para hablar de un fármaco que presentó ayer en Chicago (EE UU): “Es como si hiciese de celestina entre el tumor y los linfocitos”. La descripción trataba de explicar cómo funciona una terapia experimental contra el cáncer que utiliza una molécula para unir a la fuerza a células cancerígenas y linfocitos T, los glóbulos blancos que nos defienden de las enfermedades.

La presentación fue una de cientos que están teniendo lugar estos días durante la reunión ASCO 2017, el mayor congreso mundial dedicado al cáncer. Como muchos otros de los fármacos protagonistas en Chicago estos días, la nueva molécula es una inmunoterapia, un tipo de tratamiento que ayuda a las defensas del propio organismo a combatir los tumores. La forma más convencional de este enfoque consiste en desmontar el sistema de defensa de la célula cancerosa frente a los linfocitos. Cuando los linfocitos se acercan al tumor, producen una proteína que se conoce como PDL-1 para pegarse a su objetivo y destruirlo. Las células de cáncer, sin embargo, han aprendido a defenderse y generan otra proteína, la PL1, que anula ese ataque. Las primeras inmunoterapias eran medicamentos que bloqueaban la capacidad del tumor para generar PL1 y lo dejaban a merced de los glóbulos blancos.

“Ese sistema sirve para tumores inflamados, que han sido infiltrados por los linfocitos, pero eso solo pasa en el 30% de todos ellos. La mayoría de los tumores o no tienen células inmunes dentro o reprimen la respuesta inmunitaria”, explicaba José Tabernero, director del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), y presidente de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO). “Por eso es importante que busquemos nuevos mecanismos para esos tumores silenciosos y los consigamos infiltrar con linfocitos que sean capaces de destruir el tumor”, añade. Tabernero ha presentado en ASCO 2017 un ensayo en el que utilizaba la nueva molécula, producida por la farmacéutica Roche (con la que este periódico asiste al congreso), para tratar algunos cánceres colorrectales con metástasis de mal pronóstico.

La molécula, bautizada como CEA-TCB por los nombres de los receptores a los que se acoplan, es un anticuerpo creado en laboratorio. Los anticuerpos son un tipo de proteínas que produce nuestro organismo de forma natural y se pegan elementos extraños, como bacterias o virus, etiquetándolos para su destrucción. Normalmente, los anticuerpos tienen dos patas, pero este fue diseñado para tener una más. Dos de las patas se enganchan a receptores del tumor y una tercera se pega al linfocito T, obligando a que se unan.

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PM1183 ( Lurbinectedin ) Resultados de Fase II Endometrio en ASCO 17 . A Fecha de Hoy y tras estos Resultados se esta ya Diseñando el Inicio de la Fase III con el Beneplacito de la FDA .

Resultados Presentados por Martin David Foster y que han Causado Gran Interes y Seguimiento Durante en Congreso ASCO 2017.






Activity of Lurbinectedin (PM01183) as Single Agent and in Combination in Patients with Endometrial Cancer.


Background:


Lurbinectedin (L) is a New Anticancer Drug that blocks trans-activated transcription, induces DNA double-strand breaks and modulates the tumor microenvironment. 


Advanced endometrial cancer (EC) is an unmet medical need.


Methods:

Activity in EC patients was reviewed in 3 trials: a phase IB study of lurbinectedin combined with doxorubicin (L+DOX), a phase I study of PM combined with paclitaxel (L+TAX) and a phase II single-agent basket trial (L). Baseline characteristics, safety and efficacy were analyzed.

Results:




97 patients were evaluated: 34 (2 cohorts) with L+DOX, 11 with L+TAX and 52 with L. Median age was similar in the 3 studies. Endometrioid was the most frequent histology. Median (range) of prior chemotherapy lines for advanced disease was: L+DOX, 1(0-2); L+TAX, 2(1-3); L, 1(0-2). Responses were observed in the 3 studies (see table). Main adverse event was myelosuppression (grade 3-4 Neutropenia/thrombocytopenia/febrile neutropenia: L+DOX Cohort A, 94%/26%/40%; L+DOX Cohort B, 79%/10%/16%; L+TAX, 54%/0%/0%; L, 33%/6%/6%). 

Non-hematological toxicity was mostly grade 1-2: fatigue, nausea and vomiting, and transaminase increase.

Conclusions:

Lurbinectedin is active as single agent and in combination in patients with advanced EC, with remarkable activity in terms of response rate, duration of response and PFS when combined with doxorubicin. Safety was acceptable in L+DOX Cohort B, L+TAX and L, and myelosuppression was well managed.

Response (evaluable patients)	L+DOX (q3wk)		L+TAX (q3wk)	L alone (q3wk)
	Cohort A L 3-5 mg FD D1 + DOX 50 mg/m2 D1 (n=14)	Cohort B L 2 mg/m2 D1 + DOX 40 mg/m2 D1 (n=18)	L 2.2 mg/m2 D1 + TAX 80 mg/m2 D1 & D8 (n=11)	L 3.2 mg/m2 D1 (n=40)
CR	2 (14%)	-	-	1 (3%)
PR	2 (14%)	8 (44%)	3 (27%)	4 (10%)
ORR	4 (28%)	8 (44%)	3 (27%)	5 (12.5%)
SD	8 (57%)	7 (39%)	2 (18%)	15 (38%)
PD	2 (14%)	3 (16%)	6 (55%)	20 (50%)
DCR	9 (85%)	15 (83%)	5 (45%)	20 (50%)
DOR (mo)	19.5	6.8	6.1	4.3+
PFS (mo)	7.8	7.7	1.9	2.5+

CR, complete response; D, day; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; DOX, doxorubicin; FD, flat dose; mo, months; ORR, overall response rate; PD, progressive disease; PFS, progression free survival; PM, PM1183, PR, partial response; q3wk, every 3 weeks; SD, stable disease; TAX, paclitaxel.

Yondelis . Pipeline Actualizado con los Ensayos Clinicos que se llevan a cabo por Diferentes Organismos .

*.- Dos de dichos ensayos se encuentran ya en la Recta Final de la Fase III .
*.- Cuatro Ensayos ya han terminado la Fase II o en ello estan .
*.- Y un Septimo ensayo se encuentra en la recta final de la  Fase I .
*.- Esta Claro que al Yondelis le queda aún mucho recorrido en Oncologia ... a estos Siete ensayos habría que añadirse varios ensayos en Combinación con Agentes activos en InmunoTerapias ...

PharmaMar . InverCaixa incrementa su posicion con 281.327 acciones y pasa de tener el 2,17% a tener el 2,30 % .

En PharmaMar los Fondos de EEUU Superan los 70.000.000 $ . 

InverCaixa de seguir incrementando su posición ( 2,3 % ) en la Compañia Podría Ocupar en breve la Primera posición en el ranking de Fondos en PharmaMar .

En la Actualidad la primera plaza la ocupa el Mayor Fondo Soberano del Mundo ( Norges Bank ) que ronda los 21.000.000 de euros en PharmaMar y tiene un 2,4 % .

En tercera posición queda J.P. Morgan con un 1,63 % .

PharmaMar se Prepara Para Entrar en el Negocio de la Oftalmología

PharmaMar Pone el Ojo en un Negocio de Oftalmología de 4.000 Millones .


La Filial Sylentis tiene Muy Avanzado el Primer Fármaco para Tratar el Ojo Seco .

Alberto Vigario // El Economista // 5 Junio 2017 // MADRID.

La Farmacéutica PharmaMar, a través de su filial Sylentis, apura los plazos para entrar en nuevo negocio para la compañía: el mercado de la oftalmología. En concreto, Sylentis -participada al 100 por cien por PharmaMar- tiene ya en su última fase de investigación el que sería el primer fármaco para tratar la patología más frecuente en las consultas de los oftalmólogos, el síndrome del ojo seco.

En España, se calcula que entre el 10 y el 20 por ciento de la población lo padece y, a día de hoy, los pacientes únicamente reciben lágrimas artificiales que alivian los síntomas del dolor que produce esta patología. En los casos más severos de ojo seco, con el tiempo puede producirse la aparición de úlceras de córnea, altamente dolorosas. “Ahora mismo no hay ningún fármaco en España con esta indicación.

En Europa hay dos compañías más investigando en este campo, pero nosotros somos a día de hoy la farmacéutica más avanzada en los estudios. En EEUU sí hay grandes multinacionales implicadas en este desarrollo”, asegura José María Fernández Sousa-Faro, presidente de PharmaMar .


Pioneros en Europa Según informes de analistas de mercado, en los nueve principales mercados del mundo (Estados Unidos, Francia, Alemania, Italia, España, Reino Unido, Japón, China e India) las ventas de fármacos para tratar esta patología en 2014 fueron, aproximadamente, de 2.200 millones de dólares (unos 2.000 millones de euros). Estados Unidos aglutinó el 58,9 por ciento de estas ventas, generando aproximadamente 1.300 millones de dólares.

Los analistas estiman que entre 2014 y 2024 las ventas de terapias para esta patología podrían crecer hasta los 4.600 millones de dólares (unos 4.000 millones de euros), con una tasa de crecimiento anual del 7,9 por ciento.

Los responsables de Sylentis calcula que el ensayo en fase III -la última etapa de la investigación que acaba de iniciar para el síndrome del ojo seco podría estar concluido en la primavera de 2018, por lo que si todo va bien el futuro tratamiento de PharmaMar podría llegar al mercado en el año 2020. En concreto, Sylentis ha iniciado esta último estudio, multicéntrico, aleatorizado, controlado y doble ciego, en más de 20 hospitales de España, Alemania, Estonia, Portugal e Italia.

 El ensayo, en el que participarán 300 pacientes, evaluará la eficacia del compuesto -de momento denominado SYL1001- en el tratamiento del dolor ocular y síntomas del síndrome de ojo seco. Durante 28 días, los pacientes recibirán, en función del brazo del estudio en el que se encuentren, la solución oftálmica con el principio activo o sin él. En ambos casos se les administrará una gota diaria en cada ojo.

“Sylentis trabaja con una tecnología que se llama RNA de interferencia (RNAi) para el desarrollo de fármacos innovadores a través del silenciamiento génico. La clave de su éxito reside en que bloquea la síntesis de proteínas de manera eficaz”, explica Ana Isabel Jiménez, directora de I+D de Sylentis. 

PM01183 o Yondelis ... Resultados de Fase II Presentados en ASCO 17 . Pacientes Portadores de BRCA2 de la línea germinal con Cáncer de Mama metastásico (MBC) en comparación con los portadores de BRCA1

La Fase III con PM01183 esta ya en Diseño .

Antitumor Activity of Yondelis ( Trabectedin ) and PM01183 ( Lurbinectedin ) in Germline BRCA2 Carriers with Metastatic Breast Cancer (MBC) as compared to BRCA1 Carriers : Analysis of two Phase II Trials.

Background:

BRCA 1/2-associated breast cancer share homologous recombination deficiency, but also have independent and potentially actionable roles. Novel drugs with innovative mechanism of action, lacking cross-resistance with other used agents are needed for BRCA 1/2 MBC. Trabectedin (TR) and its analog, lurbinectedin (L), have shown to be active in BRCA 1/2 MBC. This study was sought to determine if there was a difference in activity of these agents between BRCA1 and 2 carriers.

Methods:

Safety and efficacy in MBC BRCA 1/2 were analyzed in 2 separate phase II trials of single agent TR and L.

Results:

88 patients were evaluated: 34 with TR, 54 with L. Median age: 46 and 43, respectively. Median (range) prior chemotherapy lines: TR, 4 (1-10); L, 2 (0-5). Clinical responses were seen in the 2 trials (see table) and were higher in BRCA2 than in BRCA1 (33% vs 9% with TR and 61% vs 26% with L). Main adverse event was myelosuppression (grade 3-4 neutropenia / thrombocytopenia / febrile neutropenia: TR, 62.1%/24.3%/10.8% L, 66.7%/20.4%/20.4%). Non-hematological toxicity was mostly grade 1-2: fatigue, nausea/vomiting and high transaminases (grade 3/4 TR, 40.5%, L 18.5%).

Conclusions:

Remarkable activity of trabectedin and lurbinectedin as single agents was observed in BRCA 2 associated MBC. This finding warrants further investigation. One potential mechanistic rationale is the role of both lurbinectedin and BRCA 2 in transcription. Safety was acceptable and manageable in both studies.

esponse	Trabectedin 1.3 mg/m² D1 q3wks		Lurbinectedin 7 mg FD / 3.5 mg/m² D1 q3wks
	BRCA1 (n=22) n (%)	BRCA2 (n=12) n (%)	BRCA1 (n=31) n (%)	BRCA2 (n=23) n (%)
CR	-	-	2 (6.5)	-
PR	2 (9.1)	4 (33)	6 (19.4)	14 (60.9)
PRnc	2 (9.1)	_	3 (9.7)	1 (4.3)
SD	9 (40.9)	4 (33)	12 (38.7)	7 (30.4)
PD	9 (40.9)	4 (33)	8 (25.8)	1 (4.3)
ORR	9.1	33.3	25.8	60.9
DCR	59.1	66.7	74.2	95.7
DOR (mo)	1.6	2.7	10.2	6.4
PFS (mo)	2.5	4.7	3.0	6.0
OS (mo)	NA	NA	15.0	26.6

CR complete response; DCR disease control rate; DOR duration of response; FD flat dose; mo, months; ORR overall response rate; PD progressive disease; PFS progression-free survival; PR partial response, PRnc non-confirmed PR; SD stable disease; NA not available.

Yondelis By ASCO 17 ... Fase III Inovatyon para el Tratamiento Cáncer de Ovario ... El Tratamiento que " Da Calidad Y Años de Vida a las Mujeres " .

Studio INOVATYON: la Trabectedina è in grado di aumentare la sensibilità alla chemioterapia a base di Platino nel tumore dell'ovaio ?





P.J. : Cuantas Injusticias ha tenido que soportar Yondelis a lo largo de su historia ... por suerte el tiempo pone a cada cual en su sitio ... y lo más importante es que de todo se aprende y ya con Aplidin y PM01183 han cambiado las formas ... se juega en casa , se negocia distinto y ... a Nivel Mundial ven Marca PharmaMar  .



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Sabato 3 giugno 2017

Tumore Ovaio, Terapia Regala Anni Di Vita Alle Donne .

Italia Capofila Dello Studio Europeo "Inovatyon".

Roma, 3 giu. (askanews) – 

Alopecia, modifiche nel colore della pelle, aumento di peso e menopausa sono cambiamenti che comportano la perdita della propria identità e immagine corporea nelle donne colpite da tumore dell’ovaio. Le cure spesso innescano nella mente di una paziente un circolo vizioso: oltre alla patologia, molto spesso ci si ammala di solitudine, di isolamento, di depressione.

 La malattia mette ‘ko’ anche perché quel 30% dei casi in cui il carcinoma non è asportabile completamente o perché è troppo avanzato o perché localizzato in sedi dove l’accesso è chirurgicamente difficile, bisogna passare alla chemioterapia e spesso gli effetti collaterali sono pesanti e le recidive dietro l’angolo. Nel 70-80% dei casi infatti la malattia si “riaccende” e nonostante i farmaci la mediana di sopravvivenza è ferma a circa 4 anni .

Per dare una risposta proprio a queste pazienti e migliorare la terapia è in corso lo studio “Inovatyon” (International Ovarian cancer patients Trial with Yondelis), che coinvolge 598 pazienti in tutta Europa. L’Italia è capofila del progetto con oltre cento Centri deputati all’arruolamento delle donne e con l’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano tra i più attivi: 

«E’ uno studio di strategia terapeutica, per capire la capacità della trabectedina nell’aumentare la sensibilità alla tradizionale chemioterapia con il platino. 

L’obiettivo è dare una risposta alle donne che oggi recidivano e che noi vogliamo portare a una maggiore sopravvivenza», spiega Nicoletta Colombo, Direttore Programma Ginecologia Oncologica dello IEO in occasione del Congresso Americano di Oncologia (ASCO), che riunisci in questi giorni a Chicago oltre 30mila tra medici, specialisti, infermieri, associazioni e figure coinvolte nella lotta al cancro. 

Lo studio si muove dal presupposto che ci sia un “effetto sequenza” positivo tra la trabectedina, una molecola che deriva da un piccolo organismo invertebrato marino, prodotta da PharmaMar, e il platino. Al momento in caso di recidiva del tumore infatti il medico sceglie una delle due opzioni. Con “Inovatyon” si vuol capire e dimostrare che l’utilizzo della trabectedina possa aumentare l’efficacia della chemioterapia standard e quindi aumentare gli anni di vita e anche la qualità di vita delle pazienti .

In Italia vivono oltre 45mila donne con pregressa diagnosi di tumore dell’ovaio, il 2% di tutte le pazienti con tumore. Oltre il 60% dei casi prevalenti ha affrontato la diagnosi da oltre 5 anni. La proporzione maggiore di casi prevalenti si osserva nella fascia di eta’ 60-74 anni (326/100mila). E’ un vero e proprio ‘killer silenzioso’, responsabile ogni anno della morte di oltre 140 mila donne in tutto il mondo, oltre 3 mila in Italia. Rientra tra le prime 5 cause di morte per tumore tra le donne in eta’ inferiore a 50 anni (quarto posto, 6% del totale dei decessi oncologici) e tra le donne con 50-69 anni d’eta’. Rappresenta circa il 30% di tutti i tumori maligni dell’apparato genitale femminile e occupa il decimo posto tra tutti i tumori nelle donne, con il 3% di tutti i casi.

PM01183 ( Lurbinectedin ) Para el Tratamiento de Cáncer de Pulmón ( SCLC ) By ASCO 17 , Según la Doctora Anna F. Farago , Podría ser un Gran Avance ... No Visto en los Últimos 30 años .

Ariela Katz - June 01 , 2017 .

Marine-Derived Drug Anchors Chemo Regimen in SCLC Trial .

Lurbinectedin (PM01183 or PM1183), a transcription inhibitor that induces DNA double-strand breaks, is being combined with doxorubicin in a phase III trial for patients with recurrent small cell lung cancer (SCLC) in the hopes of providing a superior option to the current standard-of-care second-line chemotherapy.

The ATLANTIS trial (NCT02566993) is seeking to enroll 600 patients with SCLC whose disease has progressed following 1 prior platinum-containing regimen, and who have had a chemotherapy-free interval ≥30 days from the time of their last dose of first-line chemotherapy to progressive disease. Participants will be randomized either to the experimental arm of lurbinectedin plus doxorubicin or to 1 of 2 control arms consisting of either topotecan or the combination of vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin (CAV) (Figure). The primary endpoint of the trial is progression-free survival, with overall survival (OS) and the OS rate at 12, 18, and 24 months as secondary endpoints.

Lurbinectedin in Small Cell Lung Cancer

Lurbinectedin inhibits RNA polymerase II, an enzyme essential for the transcription process that is overactivated in certain tumors.1 By blocking trans-activated transcription, lurbinectedin induces a cascade of events promoting apoptosis.

Lurbinectedin may also modulate the tumor microenvironment to promote an antitumor response.2 The drug, which is administered intravenously, is a synthetic compound that is structurally related to trabectedin (Yondelis), a marine-derived agent that is FDA-approved for patients with metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma.

Investigators believe that since the mechanism of action of lurbinectedin and other biologics differs from standard cytotoxic chemotherapy, it is possible that SCLC tumors that have become resistant to standard chemotherapy may remain sensitive to lurbinectedin, said Anna F. Farago, MD, PhD, principal investigator for the ATLANTIS trial.

Although chemotherapy combinations are a main- stay of treatment for patients with SCLC, recurrence rates after platinum-based first-line therapy are high and effective second-line options are limited. “SCLC is a disease in which the outcomes have not improved in the past 30 years of treating patients,” said Farago, an attending physician in the Center for Thoracic Cancers at Massachusetts General Hospital in Boston and an instructor in medicine at Harvard Medical School. “We haven’t seen any regimen superior to topotecan in the second-line setting although several have been investigated.




“There is a great need for improved treatment for these patients,” Farago added. “SCLC accounts for about 15% to 20% of the 1.6 million annual new cases of lung cancer worldwide, so that’s a tremendously large number of patients.”

Doxorubicin itself has shown some activity in SCLC, according to Farago, and it is part of several combination therapies, including CAV, that are administered in later lines of treatment. However, there has not been a head-to-head comparison of lurbinectedin plus doxorubicin versus standard-of-care chemotherapy, so the design of the ATLANTIS trial is aimed at defining whether the novel combination is superior to other second-line options.

The rationale for the trial stems from a phase I dose escalation study of the lurbinectedin/doxorubicin combination in a variety of solid tumor types, including SCLC. The results, which were presented at the 2015 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, showed an overall response rate of 67%, including a 10% complete response rate, among 21 patients with SCLC treated with the combination as second-line therapy and a generally tolerable adverse event (AE) profile.2

“The caveats, of course, are that this is a very small cohort and this is a phase I study with a selective patient population,” said Farago. “Nonetheless, this was certainly a signal of activity in this population and, I think appropriately, the sponsor was interested in looking at this treatment strategy in this population in more detail.”

The most notable AEs in the phase I trial were neutropenia and febrile neutropenia; incidence of grade 3/4 neutropenia of 96% while the rate of febrile neutropenia was 24% for grade 3 and 5% for grade 4.2 After those AEs were noted in the first cohort of patients, investigators began administer- ing granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) to all participants, Farago said. The phase III study requires that patients on all arms of the ATLANTIS trial receive G-CSF support prophylactically.

If successful, the lurbinectedin/doxorubicin combination could offer a strategy for improv- ing survival, which would be a breakthrough for patients with SCLC. “The median survival from the time of diagnosis is 9 to 11 months for patients diagnosed with metastatic disease, even when patients are treated with the most aggressive therapies. The 5-year OS is less than 5%. There is a great need for improved therapies,” Farago said.

Looking forward, there may be a role for regimens including lurbinectedin in other combinations and settings in SCLC, including for the 25% to 30% of patients who are diagnosed with limited stage disease, where the current standard of care therapy is combination platinum-based therapy with radiation, Farago said.

PharmaMar, a company based in Madrid, Spain, is also developing lurbinectedin in platinum-resistant ovarian cancer and other solid tumor types.

Yondelis Combinado con Radioterapia para el Tratamiento de Sarcomas . Resultados de Fase II Presentados en ASCO 17 .

Trabectedin and radiotherapy in soft-tissue sarcoma (TRASTS) study: An international, prospective, phase I/II trial—A collaborative Spanish (GEIS), Italian (ISG), and French (FSG) groups study.



* Yondelis en Combinación con Radioterapia es Factible y Bien Tolerado en el Ajuste Preoperatorio.

* Dosis con Yondelis : 1,5 mg / m 2 es la dosis recomendada de fase II.

* No Hubo Muertes durante el Ensayo .

* Una alta proporción de los pacientes logró una buena respuesta patológica, con 3/12 (25%) de " Respuestas completas ".

PM01183 Combinado con Olaparib ( Lynparza ® de AstraZeneca ) en ASCO 17 . Los Resultados de Fase I Han demostrado Sinergias // Esta Combinación es Factible // La Fase II Está en Curso .

Phase I Study to Evaluate the Tolerability, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamic (PD) of PM01183 (Lurbinectedin) in Combination with Olaparib ( Lynparza. ®. ) in Patients with Advanced Solid Tumors.


Sub-category: Ovarian Cancer

Category: Gynecologic Cancer

Meeting: 2017 ASCO Annual Meeting

Abstract No: 5573 .

Author(s): Andres Poveda, Ana Oaknin, Ignacio Romero, Angel Guerrero, Lorena Fariñas-Madrid, Victor Rodriguez-Freixinos, Arturo Soto-Matos, Carlos Peris, Marisa Teruel, Raquel Lopez-Reig, Jose Antonio Lopez-Guerrero; Clinical Area of Gynecologic Oncology, Instituto Valenciano de Oncología (IVO), Valencia, Spain; Vall d’Hebron University Hospital Institute of Oncology (VHIO), Barcelona, Spain; Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, Spain; Medical Oncology Department, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; PharmaMar, Madrid, Spain; FINCIVO, Valencia, Spain; Valencian Oncology Institute, Valencia, Spain; Laboratory Molecular Biology, Instituto Valenciano Oncologia, Valencia, Spain; Laboratory of Molecular Biology, Instituto Valenciano de Oncología (IVO), Valencia, Spain

Abstract Disclosures

Abstract:

Background: 

PM01183 (Lurbinectedin) is a new anticancer drug that exerts antitumor activity through inhibition of trans-activated transcription and modulation of tumor microenvironment and is highly active in platinum resistant ovarian cancer. (Poveda A et al. ASCO 2014.abstr #5505). Olaparib (AZD2281, KU-0059436) is a polyadenosine 5’diphosphoribose (poly [ADP ribose]) polymerase (PARP) inhibitor of PARP-1,-2 and-3 with proven antitumoral activity in homologous recombination deficient tumors.

The combination of PM01183 and Olaparib has shown synergistic activity in cell-lines, independent of BRCA mutation status.

Methods: 

This phase I study evaluates the safety, PK and PD of PM1183 in combination with short course of Olaparib tablet formulation [days (d) 1-5] a cycle of 21 d, through a 3+3 dose escalation design (NCT02684318) Patients with advanced or metastatic solid tumors without established standard therapeutic alternatives were selected. Primary endpoints: safety (MTD, DLT and RP2D).
Secondary endpoints: PK and PD (western blot analysis of RAD51 and p-gH2AX) profiles at 0h,4.5h, 6.5h and 24h at first cycle of treatment.

Results: 

20 patients were enrolled from Nov 2015 to Sep 2016 (15 ovarian, 5 endometrial) to 5 dose levels. 19/20 were evaluable for toxicity. Two dose limiting toxicities (DLTs) (both grade 4 neutropenia ≥ 4 days) occurred at the highest dose level (PM01183 2 mg/m2 iv d1 + Olaparib 250 mg [BID] oral on d 1-5. Grade 3 toxicities occurred in 30% of patients, including grade 3 neutropenia (6%) and grade 3 asthenia (10%).
PK data are available from 19 patients. Median of PM01183 total clearance (11.0 L/h) is the same as when PM01183 is given as single agent. Clearance of Olaparib (7 L/h) is consistent with results reported elsewhere (5.1 – 8.6 L/h).
PD: An overall increase of RAD51 and p-gH2AX was observed, being particularly evident in 56% of patients.

Conclusions: 

The Recommended Dose for Phase II (RP2D) was PM01183 1,5 mg/m2 iv d1 + Olaparib 250 mg BID on d 1-5. This combination is feasible and without evidence of drug-drug interactions. A phase-II study at RP2D is ongoing .

PM01183 ( Lurbinectedin ) by ASCO 17 . Resultados de Fase I en Leucemia .

Phase I study of lurbinectedin (PM11083) in patients with advanced AML and MDS . By MD Anderson // Clinica Mayo ...



Background:

The FDA-approved drug trabectedin is a DNA minor groove binder (MGB) with activity against translocation-associated sarcomas. Lurbinectedin is a next-generation MGB, with activity against myeloid leukemia cells. A phase I clinical trial was initiated to determine recommended doses in MDS/AML. Further assessment of its safety, tolerability, and pharmacogenetics were studied.

Methods:

In total, 42 patients with relapsed/refractory MDS/AML received lurbinectedin, using a 3+3 study design. It was administered as a 1-hour IV infusion first at 3.5, 5, 6, and 7mg per dose on days 1 and 8. Subsequently, it was administered on days 1, 2, and 3, using 1, 1.5, 2, or 3mg per dose per patient.

Results:

Three patients had dose-limiting toxicities (DLTs), which were rhabdomyolysis (up to gr 4), hyperbilirubinemia (gr 3), and oral herpes (gr 3). All DLTs occurred in the 6 and 7mg cohorts. Adverse events included febrile neutropenia/infections (n = 3), GI (n = 6) and pulmonary (n = 2) toxicity, hyperhidrosis (n = 1), and QT prolongation (n = 1). Overall, 33 of 42 patients (79%) had reduction of blasts in peripheral blood (PB) or bone marrow (BM) at nadir, including 23 (55%) with > 50% reduction in PB blasts alone (n = 18) or both BM and PB blasts (n = 5). One patient had PR, 2 patients had morphologic leukemia-free survival, and most (n = 30) were discontinued for progressive disease. Early deaths occurred from disease-related causes, not attributable to lurbinectedin. Thirty-two patients treated at MD Anderson were analyzed for clinical characteristics and responses. Notably, among patients with follow-up bone marrow biopsy, those with a cytogenetic abnormality at chromosome 11q21-23 had significantly greater bone marrow blast reduction than those without such abnormality (change in percentage blasts: -31±14% [n = 4] vs. 8±8% [n = 16], respectively; P= 0.04).

Conclusions:

Lurbinectedin is generally safe and tolerated at dose levels tested. While no sustained remissions > 3 cycles were observed in these highest-risk patients, single-agent lurbinectedin was transiently leukemia suppressive for some patients, including some with abnormal chr11q or TP53 mutation. Rational combinations and situational uses of lurbinectedin are under consideration.