La Biotecnología Ibérica se Mete en la Gran Liga. Los Acuerdos entre varias Empresas Ponen a España en el Mapa Mundial de la Industria .

Los grupos sanitarios ya echan el ojo a las biotecnológicas más prometedoras

LLUÍS PELLICER

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Periodista de Economía de EL PAÍS

Barcelona 24 ABR 2016 .

Tras años de altibajos, el sector de la biotecnología por fin empieza a recoger los frutos de 15 años de investigación. La hipótesis o la idea ha salido del laboratorio para transformarse en un fármaco, una vacuna o una terapia y llegar al mercado. Después de pasar una época de estrecheces que llegó a agitar incluso el fantasma de la bancarrota de la industria, el año pasado empezaron a llover las buenas noticias. Los acuerdos millonarios alcanzados por las catalanas Oryzon Genomics y Palobiofarma con las multinacionales Roche y Novartis situaron a España en el mapa de la biotecnología. Esos casos despertaron el interés del capital extranjero, que en los últimos meses ha participado, junto a fondos nacionales, en rondas de financiación por importes hasta ahora inéditos.

“Lo que estamos viendo es el resultado y el premio a la buena ciencia que se hace en España”. Así define el momento actual Josep Lluís Sanfeliu, socio fundador de Ysios Capital. Y pone un ejemplo de cómo la combinación de todos los elementos puede dar lugar al éxito.

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otra buena noticia llegó de PharmaMar , que vio cumplido su reto histórico de lograr la aprobación por parte de la agencia norteamericana del medicamento para el uso del antitumoral Yondelis para el tratamiento de pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma. 



La firma tiene ya autorización para comercializar su fármaco en 80 países.

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Nuevas terapias contra cáncer de mama prometen mejor calidad de vida .

Los tratamientos y drogas más recientes logran una sobrevida media de casi cinco años, una prolongación de casi 16 meses más en comparación con la sobrevida de quienes optan por otros métodos y padecen cáncer de mama metastásico HER2-positivo.

C.B. // 23 de abril del 2016 .

Según cifras del Ministerio de Salud, 1.347 pacientes fallecieron por cáncer de mama en 2011, constituyendo la primera causa de muerte por cáncer en mujeres en Chile. Esta realidad coincide con el panorama mundial, ya que cada año más de 450.000 mujeres pierden la vida por este motivo, siendo el cáncer más mortal en este género.

Uno de los cánceres de mama más agresivo es el HER2 positivo, que se caracteriza por tener cantidades elevadas del receptor HER2 en la parte exterior de las células tumorales y por presentar un pronóstico más complejo y negativo. Sin embargo, las diferentes terapias que han surgido en los últimos años han permitido mejorar las expectativas de vida de las pacientes.

El oncólogo jefe del Departamento de Cáncer de la Mujer del Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston e investigador y profesor de la Escuela de Medicina de Harvard, Eric Winer, visitó Chile para exponer sobre los avances en los tratamientos del cáncer en el X Simposio Internacional de Cáncer de Mama.

En su charla sobre “Manejo Óptimo Anti HER2 en Cáncer Metastásico”, el especialista aseguró que “desde el comienzo del 2000, ha habido cambios significativos cada uno o dos años” en la forma de abordar la enfermedad, ya que gracias a los avances científicos se han ido agregando nuevas drogas para enfrentarla. Explicó que si anteriormente, el trastuzumab era la terapia que arrojaba los mejores resultados en términos de sobrevida para las pacientes, actualmente “otras drogas innovadoras, como el pertuzumab, han permitido mejorar los resultados en pacientes con cáncer HER2 positivo”.

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¡¡¡ Hay que volver al Sistema Anterior de Consumo-Producción de Cercania !!! . ¡ No a la AgroMafia ! .

P.J. : El Comercio de Proximidad trae consigo :

* Salud y Vida
* Confianza plena 
* Ahorro en desplazamiento y en tiempo
* Fomenta la relación entre vecinos
* Anima tu calle-barrio-ciudad
* Evita la degradación y la Delincuencia
* Y ... Revaloriza tu vivienda .

¡ A Santo de que tenemos que cojer el coche y despalzarlos para comprar cuando lo podemos tener todo en nuestro propio barrrio !! .

Hoy en dia ya no estamos en condiciones de saber ni lo que comemos .

Frutas , Verduras que consumiamos antaño ... buenisimas ... hoy en dia ya no existe ni la variedad .
Carne de no se sabe que ... mezclada con ... vete a saber ...
Pescado de piscifactoria  ... o de no se que zona de un pais en el que tiran de todo al Mar y a los rios ...

Es lo que trae la internacionalización de todo .

No hay distancias , no hay escrupulos , no hay verguenza

Todo vale con tal de que Produzcas - Consumas y Procrees ( PPC ) .

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El último caso el de la Vender carne de mono por ternera .

LAURA DELLE FEMMINE
Madrid 22 ABR 2016 - 23:18 CEST

Interpol y Europol acaban de cerrar su quinta operación internacional contra el fraude de alimentos, actividad ilícita con beneficios multimillonarios .
No es oro todo lo que reluce. No lo eran desde luego los 400 kilos de alimentos, entre ellos bacalao y codillos asados, incautados el pasado enero por la Guardia Civil en la provincia de Palencia. Aunque estuvieran listos para ser colocados en los lineales de los supermercados, un problema paralizó su comercialización: la fecha de consumo preferente, intencionalmente ocultada, se remontaba a 2014. Mientras la Benemérita destapaba este delito, en el marco de una operación coordinada conjuntamente por la Interpol y la Europol, en otros 56 países se retiraban 10.000 toneladas de comida y un millón de litros de bebida falsificada.

La quinta edición de la operación Opson, que se llevó a cabo entre noviembre de 2015 y febrero de 2016 en tiendas, mercados, puertos y aeropuertos de todo el mundo, representa el último golpe infligido por las autoridades al fraude alimentario, negocio ilícito con beneficios multimillonarios. “Empezamos en 2011 con 10 países y el número de participantes no ha parado de crecer. Opson V fue la mayor acción realizada hasta ahora”, señala Michael Ellis, director de la Unidad de Falsificaciones y Tráfico de Sustancias Ilícitas de la Interpol.

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El Mar , Cada vez más claro que es el Futuro de la I+D Farmacologica ... Las Grandes Farmaceuticas empiezan a posicionarse en una Linea de I+D en donde PharmaMar les lleva una ventaja Oceanica .

How We're Screwing Ourselves Out of New Cancer Drugs and Zika Meds .

By Maggie Puniewska // April 22, 2016 .

Photo by David Doubilet via Getty .

With an estimated 1.7 million new cancer diagnoses every year in the US, and outbreaks of malaria, Ebola and Zika rocking populations around the world, scientists are on a constant search for new compounds that might kill the cancer cells and microbes that threaten human life. Over the past two decades, they've turned increasingly to one important place: coral reefs.

Organisms that live in and around reefs play an integral, often understated, role in drug development. Though reefs cover less than one percent of the earth's surface, they are home to 25 percent of all ocean species, many of which have helped scientists crack some of the toughest medical puzzles: sea sponges were used to develop thebreakthrough HIV drug AZT; mollusks called sea hares in the Indian Ocean have lent their compounds to treatments for breast and prostate cancers; toxins from cone snails have become prototypes for painkillers. Scientists in Sydney are doing promising researchon coral algae to treat malaria. Last December, the FDA approved Yondelis, a cancer-fighting drug made from a compound originally isolated from a sea squirt, a small tubular marine animal that is part of the reef community. And while coral's disease-fighting resume is a bit shorter than the organisms that call it home, its role in medicine is not negligible. Made of calcium carbonate and porous in nature, it has an unusual similarity to the human skeleton and has served as a blueprint for bone graft implants.

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Hipertermia elimina la posible metástasis restante tras la extracción de un tumor .

Hyperthermia adds to trabectedin effectiveness and thermal enhancement is associated with BRCA2 degradation and impairment of DNA homologous recombination repair.

Oncologos Alemanes consiguen demostrar una Mejora de Calado en el Tratamiento.

Enlace :
 International Journal of Cancer. 2016 Mar .

Harnicek D1, Kampmann E2, Lauber K3, Hennel R3, Cardoso Martins AS2, Guo Y4, Belka C3, Mörtl S5, Gallmeier E6, Kanaar R7, Mansmann U8, Hucl T9, Lindner LH2, Hiddemann W2, Issels RD2.

Abstract

The tetrahydroisoquinoline trabectedin is a marine compound with approved activity against human soft-tissue sarcoma. It exerts anti-proliferative activity mainly by specific binding to the DNA and inducing DNA double-strand breaks (DSB).

Since homologous recombination repair (HRR) deficient tumors are more susceptible to trabectedin, hyperthermia mediated on-demand induction of HRR deficiency represents a novel and promising strategy to boost trabectedin treatment.

For the first time, we demonstrate enhancement of trabectedin effectiveness in human sarcoma cell lines by heat and characterize cellular events and molecular mechanisms related to heat-induced effects. Hyperthermic temperatures (41.8°C or 43°C) enhanced significantly trabectedin-related clonogenic cell death and G2/M cell cycle arrest followed by cell type dependent induction of apoptosis or senescence. Heat combination increased accumulation of γH2AX foci as key marker of DSBs.

Expression of BRCA2 protein, an integral protein of the HRR machinery, was significantly decreased by heat. Consequently, recruitment of downstream RAD51 to γH2AX positive repair foci was almost abolished indicating relevant impairment of HRR by heat.

Accordingly, enhancement of trabectedin effectiveness was significantly augmented in BRCA2-proficient cells by hyperthermia and alleviated in BRCA2 knockout or siRNA transfected BRCA2 knockdown cells. In peripheral blood mononuclear cells isolated from sarcoma patients, increased numbers of nuclear γH2AX foci were detected after systemic treatment with trabectedin and hyperthermia of the tumor region.

The findings establish BRCA2 degradation by heat as a key factor for a novel treatment strategy that allows targeted chemosensitization to trabectedin and other DNA damaging antitumor drugs by on-demand induction of HRR deficiency. This article is protected by copyright. All rights reserved.

© 2016 UICC.

El sector farmacéutico cerró una semana de subidas generalizadas .

L. DÍAZ / MADRID
@ElGlobalNet // viernes, 22 de abril de 2016 .

En términos generales el Índice Global se anotó un avance del 4 por ciento .

El sector farmacéutico continuó una semana más con una evolución alcista, con ganancias generalizadas entre sus compañías: de los valores que integran el Índice Global 15 cerraron al alza frente a tan sólo uno que lo hizo a la baja. Las subidas de la semana fueron capitaneadas por Pharmamar que se anotó una ganancia del 6,0 por ciento.

El Índice Global cerró la semana con un avance del 4 por ciento, uno de sus mejores comportamientos de los últimos meses, superando a la media de los mercados. En el acumulado del año este indicador ha reducido sus pérdidas significativamente hasta el 2,5 por ciento, todavía superiores a la media de las bolsas.

Pharmamar ha continuado una semana más recuperando posiciones, cotizando ya en 3,195 euros, referencia que había perdido a finales de 2015. Este valor lleva tres meses ganando posiciones, cotizando en positivo en el acumulado del año y reduciendo significativamente su pérdida en la comparación interanual.

Esta senda de subida es previsible que se mantenga en el corto plazo.

Abbott cerró la semana con una ganancia del 3,3 por ciento que le lleva a cotizar muy cerca de los 44 dólares, situándose en la franja superior de su rango de variación del último año. Su evolución en este periodo ha mostrado cierta volatilidad, predominando no obstante un movimiento bajista muy acentuado que le llevó a marcar su mínimo del año el pasado mes de febrero al caer hasta los 36 dólares; desde entonces Abbott ha ido recuperando posiciones también de forma acelerada. Los analistas anticipan un comportamiento positivo de este valor en el corto-medio plazo, estimando un precio medio objetivo de 46 dólares, un 5 por ciento por encima de su precio actual.

Pfizer también se comportó muy positivamente, anotándose una subida del 4 por ciento que le sitúa por encima de los 33 dólares. El perfil que ha presentado este valor en el último año es similar al anterior: caídas generalizadas hasta el pasado mes de febrero, con elevadas pérdidas interanuales. A partir de febrero su evolución pasa a ser alcista, recuperando posiciones con gran rapidez. De cara a su comportamiento en el corto-medio plazo los analistas se muestran optimistas sobre su evolución, calculando un precio medio objetivo de 38 dólares, un 14 por ciento por encima de su actual precio.

MSD al alza
MSD se anotó una subida del 2,2 por ciento hasta situarse en 56,6 dólares. Su comportamiento en el último año fue bajista hasta el pasado mes de febrero, comenzando entonces una recuperación que mantiene hasta ahora y que viene destacando por su solidez. En el acumulado del año este valor presenta una ganancia del 6 por ciento mientras que en la comparación interanual se sitúa ligeramente en negativo, con una pérdida en el periodo del 1 por ciento. Los analistas también se muestran optimistas sobre el comportamiento futuro de este valor, estimando un precio medio en el corto-medio plazo del 61,2 por ciento, lo que supone una subida sobre el precio actual del 8 por ciento.

Johnson & Johnson (JNJ) también cerró en positivo, un 3,6 por ciento por encima del cierre de la semana anterior, cotizando actualmente en 113,6 dólares, precio que se acerca al objetivo señalado por los analistas para un horizonte de 12 meses. A diferencia de otros valores analizados anteriormente, JNJ viene ganando posiciones desde el pasado mes de septiembre.

Alzheimer en Ratones . Tras el Tratamiento con la proteína IL-33, lograron recuperar su memoria y capacidad cognitiva situándose al nivel de los ratones sanos ... ¡¡¡ y todo en una sola semana !!!.

Consiguen curar el alzheimer en ratones .

Eduardo Álvarez 21 Abril 2016 .

El alzheimer es una de las enfermedades que suponen todo un azote para la humanidad. La falta de una cura o vacuna hace que sea incontrolable. La investigación médica se afana en encontrar un remedio, y podría haberlo hecho: han descubierto que la proteína IL-33 consigue revertir los síntomas del alzheimer en ratones.

Aún no se ha comprobado si el nuevo método funciona en humanos, pero los investigadores tienen depositadas muchas esperanzas en él. Lo que más sorprende es que la proteína no sólo elimina los síntomas de la enfermedad existentes en los roedores, sino que previene la aparición de más.

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J&J CEO Alex Gorsky summed up the quarter in general terms: "Our pharmaceuticals business continues to deliver impressive levels of growth," Gorsky said .

Potential sales catalysts include:


* DARZALEX for treating double refractory multiple myeloma .


* YONDELIS for the treatment of patients with unresectable or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma .

Both drugs were approved in the fourth quarter.

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Johnson & Johnson Boosts Guidance on Strong 1st-Quarter Results .


The healthcare conglomerate finally overcame currency impacts to produce top- and bottom-line growth.


Among healthcare companies, it's hard to find a match for Johnson & Johnson (NYSE:JNJ). Its impressive scope encompasses the over-the-counter consumer remedy market as well as the medical device arena, but J&J's biggest source of growth lately has come from the pharmaceutical space. Even as it works to compete against Pfizer (NYSE:PFE) and other big pharma names, Johnson & Johnson has had to fight against the strength of the U.S. dollar and its downward impact on its financial results.

Coming into Tuesday's first-quarter financial report, investors in Johnson & Johnson had hoped the company would be able to get things moving in the right direction again, and positive results on sales and earnings per share showed its success in doing so. Let's take a closer look at Johnson & Johnson's latest results and what you should learn from them.

J&J has a good prognosis
Johnson & Johnson's first-quarter financials showed some positive signs that investors haven't seen in a long time. Revenue for the quarter inched upward by 0.6% to $17.48 billion, exactly matching the consensus forecast among investors, but more importantly finding a way to produce any growth at all. Adjusted net income was up 6% to $4.69 billion, and that produced adjusted earnings of $1.68 per share, beating analyst estimates by $0.03 per share.

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PharmaMar en la Oncotom Guadalupe 2016 . 19 al 23 Abril 2016 .

GSK invertirá 13 millones este año en la planta de Aranda (Burgos) .

l Centro de Producción farmacéutica de GSK en Aranda de Duero tiene prevista una inversión de cerca de 13 millones de euros a lo largo de este año que permitirán aumentar la capacidad de envasado de esta planta y "fortalecer sus papel estratégico", según ha aseverado su director, Ismael de los Mozos.

EUROPA PRESS. 20.04.2016 .

El Centro de Producción farmacéutica de GSK en Aranda de Duero tiene prevista una inversión de cerca de 13 millones de euros a lo largo de este año que permitirán aumentar la capacidad de envasado de esta planta y "fortalecer sus papel estratégico", según ha aseverado su director, Ismael de los Mozos.

Este anuncio se produce durante la visita de la alcaldesa, Raquel González, y miembros de la Corporación a este planta y una semana después de que Roger Connor, presidente de la red de fábricas de la farmacéutica británica, visitara las instalaciones de Aranda para felicitar a sus empleados por el desempeño de su actividad en el último año.


"Estos 13 millones harán posible el aumento de la capacidad de envasado de comprimidos en botes y fortalecerá el papel estratégico de la planta como centro de fabricación de nuevos productos", ha significado De los Mozos, quien ha precisado que se continuará con la adaptación de equipos a los requerimientos de serialización y trazabilidad de los productos para diferentes mercados internacionales, así como con los cambios de diseño de los envases "para evitar el acceso accidental de los niños a los medicamentos".

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Aspirina a dosis bajas reduce la mortalidad en el cáncer de mama, próstata o colorrectal y disminuye la incidencia de metástasis .

MADRID - 20/04/2016 .

Cada vez es mayor el número de estudios que muestran que los beneficios de tomar aspirina van mucho más allá del alivio de los dolores puntuales –como las cefaleas y el dolor articular– y de la prevención de las enfermedades cardiovasculares –el principio activo de la aspirina es el consabido ‘ácido acetilsalicílico’, un inhibidor de la agregación de las plaquetas, por lo que evita la formación de trombos sanguíneos–. De hecho, cada vez hay más evidencias que sugieren que el consumo de aspirina también reduce el riesgo de cáncer. Y ahora, un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cardiff (Reino Unido) muestra que tomar aspirina a dosis bajas no solo podría aumentar en hasta un 20% la tasa de supervivencia de los pacientes de cáncer, sino que incluso ayuda a detener la expansión del tumor a otros órganos –la consabida ‘metástasis’.

Como explica Peter Elwood, director de esta investigación publicada en la revista «PLOS ONE», «nuestra revisión, basada en la evidencia disponible, sugiere que la aspirina a dosis bajas se asocia, en combinación con otros tratamientos, con una reducción del 15-20% de la mortalidad de los pacientes con cáncer de mama, de próstata o colorrectal. Y además, también conlleva una reducción de las metástasis».

Menos muertes y metástasis
Para llevar a cabo el estudio, los investigadores analizaron los resultados alcanzados en cinco ensayos clínicos aleatorizados y 42 estudios observacionales sobre el efecto de la aspirina en el tratamiento de tres tipos de cáncer –de mama, de próstata y colorrectal.

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Tetas de hombre para combatir el cáncer de mama y burlar la censura de Facebook .. ya que dicha red solo permite los Topless de hombres .

Al no poder mostrar los pezones de una mujer para enseñar cómo se hace una exploración mamaria, la campaña 'Tetasxtetas' ha decidido usar los de un hombre .

El Correo.com // 209 Abril 2016 .

A grandes males, grandes remedios. Una ONG ha levantado pasiones en la Red al desafiar a Facebook y a su política de censurar los pezones femeninos. Y es que, en lugar de utilizar los senos de una chica para explicar cómo se realiza una exploración mamaria, ha decidido apostar por los generosos pechos de un modelo masculino en topless. La campaña, como no podía ser de otra forma, ha causado carcajadas entre los usuarios.

Tal y como afirma el Movimiento de Ayuda contra el Cáncer de mama (MACMA) en el mismo vídeo de Facebook, han recurrido a este curioso método para evitar que el vídeo sea cerrado en dicha red social. «Las tetas de las mujeres, los pezones puntualmente, son censuradas en algunas redes sociales. Incluso si lo que están haciendo es mostrar un autoexamen mamario para reducir el riesgo de cáncer de mama. Pero encontramos un par de tetas que son incensurables: las de Enrique», se explica en el corto.

¿El vídeo que enfada a Facebook?


El vídeo forma parte de la campaña 'TetasxTetas', una iniciativa que trata de concienciar al mundo de que el cáncer de mama es la primera causa de muerte de las mujeres adultas en la actualidad (así lo demuestra el que 1 de cada 8 de ellas esté en riesgo de sufrirlo). Por ello, afirma en este vídeo de Facebook que lo idóneo es que las mujeres se realicen regularmente un autoexamen mamario para saber si corren riesgo o no de padecer esta cruel enfermedad.

«Queremos generar conciencia sobre la importancia de la detección temprana», afirma -en declaraciones recogidas por el diario «Clarín»- Marta Mattiussi (directiva de MACMA). En palabras de esta experta, con este sencillo análisis -y siguiendo los pasos que se indican en el corto de Facebook- hay un 90% de posibilidades de detectar las anomalías características generadas por el cáncer de mama.

A pesar de la finalidad, lo cierto es que el ataque de esta ONG a Facebook ha sido claro. Así queda patente en el vídeo, donde se puede ver en principio a una mujer cuyos pezones son censurados una vez que se quita la camisa para hacerse el examen. Aunque desconocemos si este clip habrá cabreado o no a los creadores de esta red social, suponemos que no les habrá hecho mucha gracia este intento de «trolleo».

Aplidin Myeloma . " Tenemos un Mensaje Esperanzador porque podemos considerar que Aplidin será un Nuevo Fármaco que se pueda incorporar al Arsenal Terapéutico de nuestros Pacientes con Mieloma ".

NUNCHI PRIETO // Salamanca - 17/04/2016 .

«En los próximos años es probable que se puedan curar algunos pacientes con cáncer de la sangre» .

La hematóloga del Hospital Clínico de Salamanca María Victoria Mateos es una de las integrantes del consolidado Grupo Español de Mieloma. Este cáncer de la sangre es hoy por hoy una enfermedad incurable pero los pasos de gigante dados en la investigación con la consecución de nuevos fármacos, varios de ellos de origen natural, abren la posibilidad de que a la vuelta de unos cuantos años se esté en disposición de curar a algunos pacientes.

—Recientemente se ha producido un gran avance…

—Sí estamos hablando de un nuevo medicamento, de nombre aplidina, que se obtiene de un organismo marino aunque luego se fabrica de manera sintética en el laboratorio. Nuestra experiencia empezó en 2007-2008 y tras constatar que el fármaco era eficaz empezamos un ensayo clínico en el que participaron medio centenar de pacientes, la mayoría de España y unos cuantos de EEUU.

—¿Qué tipo de enfermos?

—Todos ellos había recibido más de tres líneas de tratamiento –las convencionales en esa época– y vimos que un grupo de estos pacientes respondía y además alcanzaba una reducción de la enfermedad de al menos el 50 por ciento. Además constatamos que cuando añadíamos dexametasona, un fármaco que combina siempre muy bien con todos los tratamientos que utilizamos para el mieloma, la eficacia aumentaba pasando de entre un 12 y un 15 por ciento a más de un 20 por ciento.

—Y después…

—Estos resultados fueron el punto de partida para hacer el denominado ensayo clínico de Fase III conocido como ADMYRE, en el que han participado 250 pacientes de 83 centros en 15 países. A la mitad de ellos se le ha administrado aplidina más dexametasona y a los otros dosis bajas de dexametosona. El resultado ha sido que en los primeros se reduce en un 35 por ciento el riesgo de progresar la enfermedad o de morir. 

Por lo tanto, tenemos un mensaje esperanzador porque podemos considerar que Aplidina será un nuevo fármaco que se pueda incorporar al arsenal terapéutico de nuestros Pacientes con Mieloma.

—¿Con estos resultados cuál es el siguiente paso?

—Ir a las autoridades sanitarias para plantear su aprobación para este grupo de pacientes con mieloma que hayan recibido al menos tres líneas de tratamiento. Los trámites administrativos son lentos, pero una vez que la Agencia Europea del Medicamento dé el visto bueno hay que contar con un año o dieciocho meses para que el fármaco pueda estar disponible.

—¿Qué incidencia tiene el mieloma en España?

—Es la segunda enfermedad hematológica maligna en orden de frecuencia después del linfoma de Hodgkin y la incidencia es de 4 ó 5 nuevos casos por cada 100.000 habitantes y año, lo cual significa que en España se diagnostican unos 2.000 nuevos casos anualmente. A pesar de la incorporación de un montón de nuevos fármacos en los últimos años que han contribuido a aumentar la supervivencia de estos pacientes, hoy por hoy es una enfermedad incurable con ciclos de remisión y de recaída. Sin embargo, utilizando tratamientos muy efectivos en el momento del nuevo diagnóstico estamos consiguiendo duraciones de la remisión de aproximadamente cinco años, lo cual antes era inesperado para los pacientes con mieloma.

—¿En cuánto se ha incrementado esa supervivencia?

—Es difícil establecer debido a que establecemos diferencias en función de la edad y de las posibilidades de trasplante, pero diría que la supervivencia ha aumentado al menos en 3 ó 4 años con respecto a las medias que teníamos antes de los años 80 del siglo XX. Estamos en el camino de poder considerar que de aquí a los próximos años, a lo mejor, estamos siendo capaces de curar a algunos pacientes con mieloma. Lo que pasa es que es pronto para confirmarlo y decirlo con total seguridad.

—¿Qué importancia tiene que el nuevo medicamento antitumoral sea de origen marino?

—Todos los antitumorales los obtenemos de la naturaleza, con lo cual es un sitio más a dónde ir a buscar compuestos que tengan eficacia contra el cáncer en general. Hay que tener en cuenta que no sólo funciona en el mieloma, sino también en tumores sólidos y en linfomas de Hodgkin con lo cual es una estrategia atractiva y cuanto menos muy original. No obstante y aunque el origen sea marino no hay que ir al mar para extraerlo sino que una vez se conoce cuál es su molécula y su estructura química se produce en los laboratorios.

—La palabra cáncer suele ir asociada a la necesidad de prevención. ¿Vale esta recomendación en el caso del mieloma?

—No conocemos la causa concreta que hace que las células plasmáticas que están en la médula ósea normal se transformen en células plasmáticas patológicas. Sin embargo, antes de que se desarrolle el mieloma sabemos que todos los enfermos pasan por estadios previos de la enfermedad. En este sentido, el Grupo Español de Mieloma ha trabajado muy intensamente y en 2007 identificó un grupo de pacientes que iban a padecer la enfermedad. Lo que hicimos fue hacer un ensayo clínico para ver si la combinación de lenalidomida y dexametasona era capaz de prevenir el desarrollo del mieloma, y los resultados fueron positivos hasta el punto que hemos demostrado que retrasa de una manera muy significativa la progresión a mieloma.

—¿En qué está trabajando el Grupo Español de Mieloma?

—Estamos diseñando un ensayo clínico con una opción de tratamiento más agresivo. En el momento actual tenemos en España unos 20 pacientes que lo están recibiendo, esperamos llegar a 90 y nuestro objetivo es intentar que alguno de estos pacientes se cure. Esto sentaría las bases de que podíamos prevenir el desarrollo de mieloma en una proporción importante de pacientes, lo cual se asociaría a muchos efectos positivos para todo el mundo. Además el desarrollo clínico de aplidina continúa y acabamos de completar un ensayo también con bortezomib, y estamos en vías de esbozar otro nuevo.

La hematóloga María Victoria Mateos forma parte de un equipo de investigación que ha logrado estrechar el cerco al mieloma con Aplidin ( un nuevo fármaco de origen marino ).

PM01183 o Yondelis . The WEE1 inhibitor AZD-1775 has synergic activity with trabectedin or lurbinectedin in ovarian cancer cells .

Abstract Number: 4821

Presentation Title: The WEE1 inhibitor AZD-1775 has synergic activity with trabectedin or lurbinectedin in ovarian cancer cells .

Presentation Time: Wednesday, Apr 20, 2016, 7:30 AM -11:00 AM



Author Block: Sarah Uboldi, Laura Carrassa, Roberta Frapolli, Paolo Ubezio, Eugenio Erba, Maurizio D'Incalci. IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri - Milano, Milan, Italy .

Abstract Body: AZD-1775 is a small molecule that selectively inhibits the tyrosine kinase WEE1, with a reported antineoplastic activity in ovarian cancer. WEE1 is a tyrosine kinase key regulator of DNA damage surveillance pathways that controls G2/M transition and ensures faithful DNA replication. WEE1 is required during normal S phase to avoid deleterious DNA breakage and prevent loss of genome integrity in the absence of exogenous DNA damage.

Trabectedin is a drug approved in 2007 by EMA and 2015 by FDA for the treatment of soft tissue sarcomas and in 2009 by EMA for the treatment of ovarian cancer patients, who have relapsed after 6 months from Platinum-based therapy, in combination with pegylated liposomal doxorubicin. 

Lurbinectedin (PM01183) is a trabectedin analog with a similar mechanism of action and, according to ongoing clinical investigations, less toxic and thus suitable for combinations of potential clinical interest. 

Since both trabectedin and lurbinectedin cause a G2/M block and AZD-1775 is able to inhibit the WEE1 activity with consequent disruption of G2/M checkpoint, we hypothesized that the combined treatment with AZD-1775 could be synergistic in ovarian cancer cells.

The sensitivity of the ovarian cancer cell lines OVCAR-5, A2780 and IGROV-1 to trabectedin, lurbinectedin and AZD-1775 alone or in combination (72h of continous treatment) was evaluated by a cell proliferation assay. The cytotoxic effect induced by the simultaneous administration of trabectedin with AZD-1775 or lurbinectedin with AZD-1775 was evaluated by a combination index analysis.t

The results obtained showed that the combination trabectedin with AZD-1775 or lurbinectedin with AZD-1775 is synergic in all the ovarian cancer cell lines analyzed Combination Index 

If the synergism observed in vitro will be confirmed in vivo, there will be a strong rationale to test these combinations in ovarian cancer patients.

La inmunoterapia al rescate de un raro cáncer de piel . Post by Celtia .

MARÍA VALERIO // Madrid // 19/04/2016 .

Con su nombre de dirigente alemán, las células de Merkel se encuentran en una capa muy externa de la piel, cerca de las terminaciones nerviosas responsables del tacto.

Cuando estas células crecen descontroladamente puede surgir un cáncer de piel 35 veces menos frecuente que el melanoma, pero tres veces más agresivo.

Ahora, un fármaco que actúa sobre el sistema inmunitario ha demostrado por primera vez respuestas duraderas en los pacientes afectados por este carcinoma de células de Merkel.

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80 niños reciben rapados a su compañera con cáncer en su vuelta al cole . Post by Celtia .

"Podemos ser las mejores amigas rapadas" .

80 niños, 3 profesores y el equipo directivo del colegio de Marlee Pack se han rapado el pelo para recibir a la pequeña de 9 años que sufre un cáncer por cuyo tratamiento había perdido mucho cabello. Tras el gesto de sus compañeros para que no se sintiera diferente, la joven dijo sentirse "fenomenal". El acto en el que tantas personas decidieron cortarse el pelo se llamó 'sé audaz, sé valiente, rápate' y al vender el cabello se consiguió recaudar 22.000 euros, que han sido donados a una organización que investiga tratamientos contra el cáncer infantil.

antena3.com | Madrid | Actualizado el 18/04/2016 .

La niña Marlee Pack, de 9 años, está luchando por su vida muy bien acompañada. Hace dos años fue diagnosticada hace dos años de un rabdomiosarcoma alveolar, un tumor maligno de tejido blando, por lo que ha tenido que estar ingresada durante mucho tiempo y el tratamiento le ha hecho perder gran cantidad de pelo.

El mes pasado volvió a su colegio en Colorado, en Estados Unidos, y descubrió que 80 de sus compañeros se habían rapado la cabeza para apoyarla.

La idea la tuvo su mejor amiga, Cameron McLaughlin, que se ofreció a cortarse la coleta y donársela, pero se dio cuenta de que lo que realmente deseaba era raparse la cabeza para que no se sintiera diferente.

"Cuando Cameron le dijo a Marlee que estaba pensando en raparse, Marlee sonrió muchísimo y dijo 'podemos ser las mejores amigas rapadas'", recuerda Cheray McLaughlin, madre de Cameron, en declaraciones a 'Today News'.

Cuando otros niños conocieron la iniciativa, decidieron seguir sus pasos, y la dirección del colegio organizó un evento para que todo el mundo que quisiera puediera sumarse a este acto solidario, del que nació la iniciativa 'Be Bold, Be Brave, Go Bald' (Sé audaz, sé valiente, rápate), en el que 80 niños, tres profesoras, todos el equipo directivo y la madre de un alumno se raparon el pelo al cero.

El pelo fue donado a una organización que capta fondos para la investigación del cáncer infantil y que obtuvo 22.000 euros al vender el cabello.

"No pensé que tanta gente se fuera a rapar la cabeza, me siento fenomenal por volver al cole y no ser la única sin pelo", ha señalado la protagonista de la historia.

Los Cambios Cerebrales que Generan Fármacos como el Diazepam . Post by Celtia .

Fármacos como el diazepam (Valium), la ranitidina o algún antihipertensivo generan efectos adversos en personas mayoresUn estudio muestra en imágenes la huella que dejan estos medicamentos en los ancianos .

ÁNGELES LÓPEZ // Madrid /// 19/04/2016 .

Medicamentos como el diazepam, la ranitidina o incluso algunos corticoides se agrupan dentro de los denominados fármacos anticolinérgicos, es decir, un tipo de medicación que actúa sobre el sistema nervioso central y periférico y que está indicada para un amplio abanico de trastornos como la depresión, los temblores, incontinencia urinaria, etc. Por este motivo, son muchas las personas mayores que los toman sin tener en cuenta sus efectos adversos.

Ahora un estudio publicado en la revista JAMA Neurology viene a incidir en estos riesgos y advierte de su uso generalizado entre la población anciana. No es la primera vez que se llama la atención sobre estos fármacos. Sin embargo, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, Estados Unidos, han mostrado por primera vez qué pasa en el cerebro de personas ancianas que toman estos medicamentos. Y lo han hecho realizando pruebas de imagen (PET y resonancias magnéticas) a 451 participantes, de los que 60 habían tomado estos medicamentos.

Lo que observaron fue que las personas que habían consumido estos fármacos tenían un metabolismo de la glucosa reducido y un tamaño cerebral menor. Además, según los test neurológicos que les realizaron se comprobó que estas personas tenían peor memoria a corto plazo y su función ejecutora era peor por lo que actividades como la resolución o planificación de problemas. "Estos resultados nos ofrecen una mejor comprensión de cómo esta clase de fármacos pueden actuar en el cerebro, un mecanismo que podría estar detrás de un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia", ha explicado en un comunicado Shannon Risacher, profesora de radiología y ciencias de la imagen y principal autora de este trabajo. Algo con lo que no se muestra totalmente de acuerdo Ángel Berbel, coordinador del Grupo de Estudio de Neuroquímica y Neurofarmacología de la Sociedad Española de Neurología (SEN), al considerar que es todavía muy pronto para afirmar que el consumo de estos fármacos pueda estar detrás del origen de la demencia.

"Asumir que estos efectos se dan por un tratamiento que se tomó cuatro o cinco años antes del estudio y que duró un mes, como fue el caso de algunos participantes, me parece que es muy arriesgado. La demencia o el Alzheimer no son enfermedades que se desarrollen en dos o tres años sino que tardan décadas. Han podido influir muchos otros factores en la génesis de estas demencias". Sin embargo, y al igual que Risacher, sí que considera que estos fármacos deberían de darse con más cautela en personas mayores.

"Los médicos deberían considerar alternativas a los anticolinérgicos, si las hay en cada caso, cuando tratan a personas ancianas", afirma Risacher.

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PharmaMar y el efecto Nueva Orleans .

Capital bolsa // Iñigo Villegui /// Martes 19 de abril 2016.

Pharma Mar y el efecto Nueva Orleans.

Al calor de la presentación de Pharma Mar en el Congreso de la Asociación Americana para el Cáncer, que tiene lugar en Nueva Orleans, entre los días 16 y 20 de abril, ciertos inversores consideran que el valor repuntará en días venideros.

En estas pre­sen­ta­cio­nes, el grupo da a co­nocer los úl­timos re­sul­tados de en­sayos sobre va­rias mo­lé­culas para com­batir di­fe­rentes tipos de tu­mores que man­tiene ac­tual­mente en fase de in­ves­ti­ga­ción clí­nica.

Cada uno de estos com­puestos pre­senta dis­tintos me­ca­nismos de ac­ción para com­batir las cé­lulas tu­mo­ra­les. La ‘lurbinectedina’ (PM1183), por ejem­plo, actúa sobre el mi­cro­am­biente tu­moral ha­ciendo in­viable su cre­ci­miento; el Aplidin, que re­cien­te­mente mostró re­sul­tados po­si­tivos en un en­sayo pi­votal en com­bi­na­ción con ‘dexametasona’ en pa­cientes con mie­loma múl­ti­ple, se en­cuentra ac­tual­mente en fase de in­ves­ti­ga­ción para tu­mores he­ma­to­ló­gi­cos, así como en otros mie­lomas y lin­fo­mas, te­niendo como blanco la pro­teína ‘eEF1A2’ y, fi­nal­mente, el PM184 des­es­ta­bi­liza los vasos san­guí­neos en el tumor dis­mi­nu­yendo el su­mi­nistro de oxí­geno y nu­trientes a las cé­lulas tu­mo­ra­les.

Las ex­pec­ta­tivas de la com­pañía son op­ti­mis­tas, pues los in­ver­sores es­peran que en los pró­ximos tri­mes­tres los re­sul­tados del grupo co­miencen a me­jo­rar, re­fle­jando las ventas de ‘Yondelis’ en Estados Unidos y en Japón.

Y a fi­nales de 2017 o co­mienzos de 2018 ini­ciará la co­mer­cia­li­za­ción de Aplidin para com­batir mie­loma múl­ti­ple, con lo que tendrá en el mer­cado dos an­ti­can­ce­rí­ge­nos.

Pharma Mar es uno de los va­lores del sector far­ma­céu­tico es­pañol más re­co­men­dado por los ex­per­tos, con un im­por­tante po­ten­cial de ge­nerar plus­va­lías a medio plazo, si bien, ló­gi­ca­mente, su co­ti­za­ción es muy sen­sible a todo tipo de no­ti­cias y ru­mores re­la­tivos a las in­ves­ti­ga­ciones que desa­rro­lla.

Las ac­ciones de Pharma Mar si­guen con­so­li­dando ni­veles en puertas de 3 eu­ros, pre­pa­rán­dose para romper esa ba­rrera que se es­tima que con­so­li­dará en los pró­ximos me­ses.

El va­lor, para el que los ex­pertos cal­culan su precio ob­je­tivo en la zona com­pren­dida entre 4,30 y 5,6 eu­ros, opera ac­tual­mente en 2,845 euros y acu­mula en el año una subida del 13,35%.

Aplidin, la última esperanza contra el Mieloma Múltiple desarrollada por PharmaMar.

Abc // 19 de abril de 2016.

La Farmacéutica Española ha desarrollado este fármaco, testado en 255 pacientes .

Aplidin es un medicamento de origen marino contra el mieloma múltiple descubierto por PharmaMar. 

La doctora María Victoria Mateos,hematóloga del Hospital Clínico de Salamanca, entrevistada recientemente por este medio de comunicación, ha sido la investigadora principal del estudio de registro ADMYRE. Esta especialista forma parte del grupo de expertos que ha ensayado el nuevo medicamento y en el que han participado 255 pacientes con esta enfermedad de 83 centros médicos de 19 países. Mateos explicaba en esta entrevista cómo el nuevo fármaco suponía una nueva esperanza en el tratamiento de este cáncer de la sangre al comprobar cómo en el grupo de enfermos tratados con Aplidin se reducía en un 35 por ciento el riesgo de morir o de que la enfermedad progresara. 

«Tenemos un mensaje esperanzador porque podemos considerar que será un nuevo medicamento que se podrá incorporar al arsenal terapéutico de nuestros pacientes con Mieloma», afirmaba.

En vista de estos buenos resultados, la compañía ya ha anunciado que solicitará a finales de año a la Agencia Europea del Medicamento la autorización para su comercialización, aunque cuenta con varios acuerdos de licencia de venta en el sudeste asiático, Australia, Nueva Zelanda y Taiwán. Si se logra el visto bueno de la agencia europea, Aplidin sería el segundo fármaco antitumoral obtenido de un organismo marino que desarrolla PharmaMar, tras su famoso medicamento Yondelis, ambos desarrollados a partir de compuestos marinos.

La farmacéutica presenta esta semana en Estados Unidos los últimos avances cosechados con Aplidin y otros dos de sus compuestos de origen marino, la lurbinectedina y PM184 para luchar contra el cáncer. Las investigaciones se muestran en el Congreso Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR, por sus siglas en inglés) que se celebra en Nueva Orleans hasta el 20 de abril. Cada uno de estos compuestos, que están en desarrollo clínico, posee un mecanismo de acción diferente para atacar a cánceres sólidos y hematológicos.

Lurbinectedina (PM1183) actúa en el microambiente tumoral y así hace inviable el crecimiento del tumor, PM184 desestabiliza los vasos sanguíneos en el tumor disminuyendo el suministro de nutrientes y oxígeno a las células tumorales, y plitidepsina (Aplidin) tiene como blanco la proteína eEF1A2. Este último compuesto ha tenido recientemente resultados muy positivos en la lucha contra el mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la sangre que afecta con mayor frecuencia a mayores de 50 años.

 En España se diagnostican cada año unos 2.000 nuevos casos; es la segunda enfermedad hematológica maligna en orden de frecuencia después del linfoma de Hodking.

PM060184 AACR . PM184 es un inhibidor de la polimerización de tubulina. Esta ya en Fase II en Cáncer de Mama Localmente Avanzado y/o Metastásico Positivo para Receptores Hormonales y Negativo para HER2.

Las células tumorales crecen rápidamente y, para ello, necesitan la aportación de gran cantidad de nutrientes.

 Una de las vías de tratamiento contra el cáncer actualmente utilizadas consiste en desestabilizar los vasos sanguíneos en el tumor o impedir la formación de nuevos vasos y, de esta forma, cortar el suministro de nutrientes y oxígeno a las células tumorales. 

Sumada a su capacidad para eliminar específicamente las células tumorales, PM184 ha demostrado tener una fuerte actividad desestabilizadora de los vasos sanguíneos intratumorales, inhibiendo así de forma extremadamente efectiva el crecimiento de tumores humanos trasplantados en ratones.

Abstract Number: 3066

Presentation Title: Anti-angiogenic properties of PM060184 .

Presentation Time: Tuesday, Apr 19, 2016, 8:00 AM -12:00 PM

Author Block: Carlos M. Galmarini, Maria J. Guillen, Juan F. Martinez-Leal, Marta Martinez-Diez, Pablo Aviles. PharmaMar S.A., Madrid, Spain .

Abstract Body: Vascular supply of tumors is one of the main targets for cancer therapy. Different studies have shown that most of the microtubule-binding agents present antiangiogenic and vascular-disrupting effects.

PM060184 is a new marine-derived drug that binds to a new site in β-tubulin inhibiting tubulin polymerization. The compound is currently being evaluated in phase 1/2 studies in patients with advanced malignancies.

The present study describes the antiangiogenic and vascular-disrupting properties of PM060184.

Treatment of HUVEC endothelial cells with PM060184 resulted in depolymerization of the microtubule network. Differently from untreated cells, PM060184-treated cells showed a rounded morphology with a well-developed actin filament structure and plasma membrane blebs. Using transwell chambers pre-coated with matrigel™ or collagen matrix, we showed that PM060184 inhibited migration and invasion of HUVEC endothelial cells. We finally found that PM060184 interfered with the correct formation of the HUVEC capillary network grown on matrigel™; moreover, drug treatment also resulted in a significant disruption of the previously formed capillary-like network.

This rapid collapse of the endothelial tubular network in vitro occurred in a concentration-dependent manner and was observed at concentrations lower than those affecting cells survival.

These in vitro findings were confirmed in nude mice bearing MDA-MB-231 (breast) xenografts: after the administration of a single dose of PM060184 (at its MTD, 16 mg/kg,) a very strong reduction in the number of vessels was quantified in serial tumor sections stained with H&E.

Moreover, nude mice xenografted with H-460 (NSCLC) tumors and treated with a single dose of either 2 or 16 mg/kg of PM060184, experienced a strong and dose-dependent decrease of the intratumoral fluorescence after the administration of Angiosense™ 680, a fluorescence vascular imaging probe.

Altogether, these data suggest that an anti-vascular mechanism is also contributing to the anti-tumor activities of PM060184.

Yondelis AACR . Plataforma Preclínica de 31 Líneas Celulares de diferentes histotypes para explorar la posible sinergia entre Trabectedin ( TR ) y la PARP1-IS Olaparib (OL) y Veliparib

Abstract Number: 3709

Presentation Title: PARP1 expression (PARP1expr) drives synergy between PARP1 inhibitors (PARP1-Is) and Trabectedin (TR).

Presentation Time: Tuesday, Apr 19, 2016, 1:00 PM - 5:00 PM

Author Block: Ymera Pignochino1, Federica Capozzi1, Lorenzo D'ambrosio1, Carmine Dell'aglio1, Marco Basiricò1, Paola Boccone1, Erica Palesandro1, Loretta Gammaitoni1, Dario Sangiolo1, Maria Serena Benassi2, Massimo Aglietta1, Giovanni Grignani1. 1IRCCS Candiolo Cancer Institute, Candiolo, Italy; 2Istituto Ortopedico Rizzoli IRCCS, Bologna, Italy .

Abstract Body: Purpose of study. An attractive strategy to improve antitumor treatments is to inflict cytotoxic DNA damage with chemotherapy, and then impede DNA repair by molecular targeting. TR is a new drug characterized by a peculiar mechanism of action: TR traps DNA repair machinery leading to DNA damage, particularly in BRCA1/2-deficient tumors. We speculated that TR might activate PARP1, a key player in DNA-repair, and that subsequent PARP1 inhibition perpetuates TR-induced DNA damage leading to cell death.

Experimental procedures and results.

We developed a preclinical platform of 31 cell lines from different histotypes to explore the potential synergy between TR and the PARP1-Is olaparib (OL) and veliparib.

We demonstrated that, regardless of BRCA1/2 status, PARP1-Is significantly increased TR activity, but a 15-fold range of sensitivity to the combination was observed. OL was proven the best PARP-I to combine with TR, probably due to its PARP1 trapping activity.

In selected experiments, whole-genome expression profiling and GSEA analysis comparing cells displaying high vs. low synergism of the combination (HS-C vs. LS-C) revealed that DDR, G2/M cell cycle checkpoint, and DNA repair pathways were mechanistically involved in TR+OL synergy.

TR induced PARP1 activation in 3/6 cell lines and PARP1-Is completely blocked both basal and TR-induced PARP1 activation. OL enhanced DNA damage response in 6/6 cell lines, but unrepairable DNA fragmentation was obtained in cells with high PARP1expr only. In two independent cell panels TR+OL synergism was directly related to PARP1expr both at mRNA (Pearson score r: 0.70, p=0.00079) and protein level (r: 0.71, p=0.015).

Silencing and overexpression experiments validated the functional role of PARP1expr in determining TR+OL synergism: in HS-C the downmodulation of PARP1expr reduced sensitivity to TR+OL while the overexpression of PARP1 in LS-C rose TR+OL activity to levels observed in HS-C. Subcutaneous, intravenous and orthotopic xenografts of one HS-C (DMR) and one LS-C (SJSA-1) in NOD/SCID mice revealed OL significantly increased antitumor and antimetastatic activity of TR in cells with high PARP1expr only. Finally, we demonstrated that basal PARP1expr PARP1 activation by other cytotoxics with a stronger PARP1 activation observed in cells with high vs. low PARP1expr, regardless of the considered drug.

Conclusions. OL enhances and potentially broaden TR cytotoxicity. TR+OL combination is particularly attractive in tumors harboring high PARP1expr and specific DDR-R gene signatures that might become predictive biomarkers of response.

Future clinical validation of TR+OL combination may extend the use of PARP1-Is beyond BRCA1/2 defective tumors. Indeed, the crucial role of PARP1expr is confirmed regardless of tumor histotype and BRCA1/2 status.

Further studies of combination between PARP1-Is and other cytotoxics should consider basal PARP1expr and activation after drug exposure.

Aplidin AACR . Se Confirma que la Proteína eEF1A2 es la Diana Farmacológica de Aplidin®. Esta proteína tiene numerosas funciones dentro de la célula tumoral, algunas de las cuales con marcado carácter Oncogénico.

Abstract Body: Plitidepsin (APL), an antitumor agent originally isolated from the marine tunicate Aplidium albicans, is being tested in multiple myeloma (MM) patients in a phase III pivotal trial in combination with dexamethasone and a phase I trial in combination with bortezomib and dexamethasone. eEF1A2 is one of two isoforms of the alpha subunit of the eEF1 complex. In mammals, eEF1A2 has a selective pattern of expression in those tissues that do not express the A1 isoform, namely brain and muscle.

Nonetheless, eEF1A2 is aberrantly expressed in many cancers, including solid tumors (1-3) and MM (4), and has been shown to hold pro-oncogenic activities (5). Here we analyze the interaction of plitidepsin with its target, eEF1A2. DARTS assays, either with whole cell extracts or with purified eEF1A2 protein, indicate that plitidepsin binds to eEF1A2 and protects it from digestion by subtilisin (EC 3.4.21.62). Moreover, a [14C]-APL binding-guided fractionation of K562 cell extracts through differential centrifugation and three chromatographic steps demonstrated that eEF1A2 is the only cellular protein that can be retrieved through specific binding to plitidepsin.

A saturation binding experiment with [14C]-APL and purified GTP-bound eEF1A2 (from rabbit muscle) allowed us to calculate a Kd of around 80 nM for the interaction, while a dissociation experiment revealed a residence time of around 9 minutes. Indeed, we have found that plitidepsin exclusively binds to the GTP-bound form of eEF1A2. HeLa-APL-R cells, ≥1000 fold more resistant to plitidepsin than parental HeLa wt cells (6), are now shown to have lower eEF1A2 mRNA and protein levels than parental cells.

Furthermore, when eEF1A2 levels were restored to normal in HeLa-APL-R cells through ectopic expression of an eEF1A2-GFP construct, they were rendered partially sensitive to plitidepsin. Interestingly, transfected cells recovered most of the signaling events typically induced by the drug in HeLa wt cells. NCI-H460 (lung) and HGC-27 (stomach) cancer cell lines were rendered resistant to plitidepsin following the same procedure described in (6) for HeLa-APL-R cells.

When we analyzed the levels of eEF1A2 in this two new cell lines we observed that both of them were lacking eEF1A2. Altogether, our results demonstrate that plitidepsin targets the pro-oncogenic eEF1A2 protein, a new druggable target for anticancer therapy.

El trabajo ahonda en las particularidades de la interacción directa de Aplidin® con la forma unida a GTP de eEF1A2.

Abstract Number: 3015

Presentation Title: Plitidepsin targets the GTP-bound form of eEF1A2 in cancer cells .

Presentation Time: Tuesday, Apr 19, 2016, 8:00 AM -12:00 PM

Author Block: Alejandro Losada, Maria J. Munoz-Alonso, Juan F. Martínez-Leal, Juan M. Dominguez, Carlos M. Galmarini. PharmaMar S.A., Madrid, Spain .

Yondelis AACR . Actividad de la Trabectedina en Xenoinjertos de Mesotelioma Derivados del Paciente .

Abstract Number:	3764
Presentation Title:	Trabectedin activity in patient-derived mesothelioma xenografts .
Presentation Time:	Tuesday, Apr 19, 2016, 1:00 PM - 5:00 PM
Author Block:	Simonetta Andrea Licandro1, Roberta Frapolli1, Ezia Bello1, Roberta Libener2, Sara Orecchia2, Federica Grosso2, Maurizio D'Incalci1. 1IRCCS -Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy; 2ASO SS Antonio e Biagio e C Arrigo, Alessandria, Italy
Abstract Body:	Malignant pleural mesothelioma (MPM) incidence is increased over the past two decades and it is predicted to increase further in the next 20 years especially in developing countries where asbestos has not yet been banned. Surgery is not an option for the majority of patients due to the diffuse growth of MPM, making chemotherapy the treatment of choice, but prognosis remains very poor with a median survival time of 10-17 months. Trabectedin (ET-743, Yondelis) is a marine alkaloid used for the 2nd line therapy of ovarian cancer (combined with pegylated doxorubicin) and soft tissue sarcomas. It binds the DNA minor groove modulating transcription of cancer cells and has an anti-inflammatory effect modifying tumor microenvironment and reducing tumor associated macrophages. The aim was to test antitumor activity of trabectedin in newly established patient derived xenografts of MPM. MPM473, MPM484 and MPM487 xenografts were obtained in athymic nude mice by s.c. injection of 107 cells isolated from the pleural effusion of MPM patients and maintained by serial passages in mice. H&E staining and immunohistochemistry were performed. Mice were randomized when tumor reached about 200 mg to receive trabectedin, cisplatin, pemetrexed, gemcitabine, and imatinib. Antitumor activity was expressed as T/C% were T and C are the mean tumor weight of treated and control mice, respectively. The three xenografts reproduced the morphology and the histochemical profile of the human tumors. As reported in the table trabectedin was able to induce a 50% reduction in tumor growth in MPM473 and MPM 487 xenografts and only a marginal effect in MPM484 xenograft. Treatment Dose (mg/kg) Schedule Best T/C% (Day) MPM473 MPM484 MPM487 Cisplatin 5 i.v. q7dx3 61.9 (69) 66.1 (69) 67.3 (39) Gemcitabine 100 i.p. q4dx5 83.2 (41) 67.7 (48) 49.7 (56) Imatinib 200 p.o. qdx15 68.9 (76) 89.4 (55) 87.1 (39) Pemetrexed 250 i.p. q4dx4 77.4 (52) 76.8 (49) 84.3 (39) Trabectedin 0.15 i.v. q7dx3 51.0 (73) 63.6 (69) 51.3 (56) In conclusion we report three new MPM xenografts able to mimic the pathological features of human MPM. Although trabectedin showed only a moderate antitumor activity in our experimental models, its efficacy is comparable or better than that of the other drugs currently used for this disease. Studies are in progress in syngenic models that are more appropriate to test also the ability of trabectedin to modulate the immune system.

Yondelis AACR . The combination of Trabectedin and Rucaparib is highly synergistic in pre-clinical models of STS and is worth to investigate in the clinical setting.

Abstract Number:	3002
Presentation Title:	The PARP inhibitor, Rucaparib enhance the sensitivity to Trabectedin in soft tissue sarcomas cell lines and in patient xenograft model .
Presentation Time:	Tuesday, Apr 19, 2016, 8:00 AM -12:00 PM
Author Block:	Laroche-Clary Audrey, Chaire Vanessa, Karanian Marie, Italiano Antoine. Institut Bergonié, Bordeaux, France .
Abstract Body:	Background: Soft tissue sarcomas (STS) constitute a group of rare tumors and represent less than 1% of all adult cancer. Trabectedin (trabectedin®) is a synthetic molecule derived from Caribean tunicate and is a potent antitumor agent approved for patients with advanced STS. Trabectedin binds to minor groove and interferes with the DNA repair pathway, cell cycle and interacts with transcription factors. PARP-1 and 2 are two proteins implicated in DNA repair; in response to DNA damage, PARP binds to sites of damage and catalyzes the poly (ADP-ribosyl)ation of target proteins and recruit proteins at the DNA break. The aim of this study was to evaluate if the antitumor activity of Trabectedin is potentiated by PARP inhibitor, Rucaparib, in preclinical model of liposarcoma dedifferentiated and leimyosarcoma cell lines and in a patient-derived xenograft (PDX) model. Methods: The LPS cell lines (IB115, IB111), the LMS cells (IB136) and the PDX model have been established from human surgical specimens tumor in our laboratory, after obtaining written informed patient consent. Cells were exposed for 72h to an increasing concentration range of Trabectedin, Rucaparib or drugs in combination and viability was assessed by the MTT assay. Apoptosis was assessed by Annexin V/PI staining and cell cycle analysis was studied by DNA content by fluorescence-activated cells sorting, apoptosis and cycle cell results were analyzed using the Cell Quest Pro software (BD Biosciences, San Jose, USA). DNA strand breaks were evaluated by testing for the presence of intranuclear foci γH2ax after 48h of treatment with drugs alone or in combination by immunofluorescence and microscopy confocal analysis. Combination drugs analysis was also assessed in patient-derived xenograft mice model. Results: As expected, sarcoma cells are very sensitive to Trabectedin (IC50 were comprised between 0.0007µM and 0.02µM), Rucaparib was less effective on proliferation with a median of IC50 at 12µM ± 5µM. The combination of Rucaparib and Trabectedin is highly synergistic, inhibiting cell proliferation, inducing apoptosis, and the accumulation of G2/M. By using the Chou-Talalay method for drug combination, we observed index combination ranging from 0.3 to 0.8. The drug combination also enhanced γH2AX intranuclear accumulation as a result of DNA damage induction. The effect of the drug combination was corroborated in vivo by using a STS patient-derived xenograft (PDX) models in which the tumors showed sustained regression. Conclusion: The combination of Trabectedin and Rucaparib is highly synergistic in pre-clinical models of STS and is worth to investigate in the clinical setting.

PM01183 - AACR . PM1183 Reduces Tumor-Associated Macrophages and the production of inflammatory cytokines, chemokines, and angiogenic factors in preclinical models .

Este trabajo demuestra que parte de la actividad antitumoral de lurbinectedina es debida a su acción antiproliferativa en monocitos y macrófagos asociados a tumores, células que son esenciales en el microambiente inflamatorio tumoral.

Lurbinectedina inhibe la transcripción y, por tanto, la producción de citoquinas y factores angiogénicos por parte de estas células. De esta forma, hace inviable el crecimiento del tumor, incluso cuando las propias células tumorales son resistentes al compuesto.

Abstract Number: 1284

Presentation Time: Monday, Apr 18, 2016, 8:00 AM -12:00 PM .

Author Block:

Paola Allavena1, Cristina Belgiovine1, Manuela Liguori1, Ezia Bello2, Roberta Frapolli2, Carlos M. Galmarini3, Maurizio D'Incalci2. 1Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano (Milan), Italy; 2IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy; 3Pharmamar SA, Colmenar Viejo, Spain .

Abstract Body:

Lurbinectedin, currently undergoing clinical evaluation in ovarian, breast and small-cell lung cancer patients, inhibits active transcription. The drug is structurally related to trabectedin containing the same pentacyclic skeleton of the fused tetrahydroisoquinoline rings, but differing by the presence of a tetrahydro-B-carboline replacing the additional tetrahydroisoquinoline of trabectedin.

We investigated whether lurbinectedin has the ability to regulate the inflammatory tumor microenvironment in vitro and in vivo. Human purified monocytes were highly sensitive to lurbinectedin (IC50: 5-10 nM) and, after drug treatment, underwent caspase-8-dependent apoptosis.

Furthermore, in vitro, lurbinectedin significantly inhibited the production of selected inflammatory chemokines (CCL2, CXCL8) and VEGF by stimulated monocytes and liposarcoma cell lines. Administration of lurbinectedin to mice bearing a murine fibrosarcoma -resistant to this compound in vitro- resulted in significant anti-tumor activity (T/C value around 50%).

The analysis of immune cells of blood spleen and tumor tissues during treatment with lurbinectedin revealed a significant and selective decrease in the subset of monocytes and macrophages, including tumor-associated macrophages (TAM). A gene expression analysis of monocytes treated with lurbinectedin indicated a modulation of the transcriptional program in LPS-stimulated human monocytes.

Overall, these results indicate that lurbinectedin affects the inflammatory micro-environment, with a selective apoptotic-inducing effect on mononuclear phagocytes and a specific inhibition of production of inflammatory cytokines.

Abemaciclib . El secreto contra el cáncer que Lilly está gestando en España . Una Molecula que de salir al Mercado en 10-15 años podría ser toda una Innovación

ALBERTO IGLESIAS FRAGA // Madrid /// 18/04/2016 .

Cuando la situación de la ciencia en España era aún más complicada que la actual, en 1984, la compañía norteamericana Lilly decidió instalar en Alcobendas, una localidad a noreste de Madrid, su mayor laboratorio de I+D fuera de las fronteras de Estados Unidos.

¿Por qué en nuestro país? «En España hay mucho talento, un ecosistema de científicos de lo mejor de Europa y un sistema sanitario ejemplar», explica María Teresa Millán, directora de Asuntos Corporativos de Lilly. «Es muy notorio el trabajo en innovación que llevamos aquí, en un país que no tiene ningún Premio Nobel de Ciencias desde Severo Ochoa», añade Jesús Ezquerra, director del Centro de I+D de Lilly.

Desde su creación, este laboratorio ha crecido de forma notable, pasando de una decena de investigadores en los 90 a los más de 120 científicos que trabajan allí actualmente. En 2002, el laboratorio incorporó un centro de investigación en Química Médica y, siete años más tarde, haría su aparición el laboratorio de Bioquímica y Biología Molecular. «Todo lo que aquí hemos llevado a cabo ha permitido generar nuevo conocimiento para la sociedad», afirma Jesús Ezquerra.Y es que, en todos estos años, el centro no ha logrado aún crear una molécula viable al mercado, aunque se han quedado a las puertas en varias ocasiones .

Algo que no es de extrañar si se tiene en cuenta que apenas una nueva entidad química (NCE) de cada 10.000 candidatas llega a las consultas y farmacias de todo el planeta.

1.200 MILLONES DE DÓLARES es lo que puede llegar a costar el desarrollo de un nuevo fármaco.El proceso se suele prolongar entre 10 y 15 años, motivos que justifican la protección legal (y el coste) a la que están sujetos los nuevos tratamientos.
Aún es pronto para saber a ciencia cierta si el Abemaciclib será la primera molécula de síntesis orgánica que se geste en este laboratorio.

Y es que, de superar los distintos ensayos clínicos que le quedan por delante, podría convertirse en un medicamento más que indispensable en nuestra sociedad.AbemaciclibEl Abemaciclib comenzó a estudiarse en 2006, aunque sus orígenes radican en otros compuestos con los que los científicos experimentaron anteriormente. Se trata de un inhibidor del ciclo celular, capaz de bloquear -al menos en teoría- el crecimiento de las células cancerígenas. Dicho de otro modo, esta molécula podría parar el desarrollo de varios tipos de cáncer.

Los más propicios son el cáncer de mama metastásico y con dependencia de estrógenos o el cáncer de pulmón.Aún no hay fecha para su lanzamiento comercial, ya que el proceso de desarrollar un nuevo fármaco suele llevar, de media, unos 10 o 15 años. Pero, cuando lo haga, puede revolucionar la quimioterapia de este nicho de pacientes.

La propia FDA, el regulador norteamericano de medicamentos, ha reconocido esta molécula como un «tratamiento innovador», categoría con la que admite que el Abemaciclib puede aportar una «mejora clínicamente significativa» sobre las terapias disponibles.Investigación clínicaLos laboratorios de Lilly en España no sólo se dedican a la investigación de nuevas moléculas, sino que también prueban fármacos experimentales provenientes del resto de centros de I+D de la empresa en otros lugares.

46,2 MILLONES de euros es la cantidad que invierte Lilly en investigación en España. De toda su plantilla en nuestro país, el 16% están relacionados con la investigación preclínica o clínica.

Tan sólo en 2015, la firma llevó a cabo 78 estudios clínicos en nuestro país, además de contar con 537 equipos de investigación en centros sanitarios y más de 3.400 pacientes.

Yondelis - AACR . PPARgamma agonist promotes adipocytic differentiation and potentiates the activity of Trabectedin in myxoid liposarcoma .

Abstract Number : 1183

Presentation Time: Monday, Apr 18, 2016, 8:00 AM -12:00 PM

Author Block:

Ezia Bello1, Roberta Frapolli1, Simonetta Andrea Licandro1, Silvia Brich2, Laura Carrassa1, Roberta Sanfilippo2, Alessandro Gronchi2, Paolo Casali2, Silvana Pilotti2, Maurizio D'Incalci1. 1IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy; 2Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy .

Abstract Body:

Trabectedin (ET-743, Yondelis) is a marine alkaloid isolated from the tunicate Ecteinascidia turbinata, approved in Europe and US for the 2nd line therapy of soft tissue sarcomas. It is particularly effective against myxoid liposarcoma, a specific histological subtype within the family of adults soft tissue sarcomas. More than 90% of usual myxoid/round cell liposarcomas (MRCLS) are characterized by the chromosomal translocation t(12;16) (q13; p11), which produces the FUS-CHOP oncogene.

Different chimera subtypes seem to respond differently to trabectedin in clinical setting. Trabectedin was able to remove FUS-CHOP type I, II and III from its own target genes but it causes adipocytic maturation and tumor regression only in type I and II, not in type III MRCLS (Di Giandomenico et al, Oncogene, 2014 Oct 30; 33(44): 5201-10). Pioglitazone is a PPARgamma[[unable to display character: ]]agonist with pro-differentiation effects in different cancer types included liposarcomas (Tontonoz P. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Jan 7;94(1): 237-41).

The aim of the study is to evaluate the efficacy of the combination of trabectedin with pioglitazone in type III myxoid liposarcoma xenografts.

ML006 and ML004 type III MRCLS xenografts mice were treated with trabectedin 0.15 mg/kg iv every seven days for three times or pioglitazone 150 mg/kg po daily for 28 days or with their combination. For antitumor activity evaluation, tumor growth was measured with a caliper and the tumor weights (1 mm3 = 1 mg) were calculated with the formula: length × (width)2/2. Fifteen days after the last dose of trabectedin and 4 h after the last dose of pioglitazone tumors were collected from a separate group of mice to perform histological and molecular analyses.

Trabectedin and pioglitazone as single agents have a comparable antitumor activity on these models with T/C around 40-50% with no tumor regression observed. In the combination groups an impressive and long lasting tumor regression was observed in ML 006 xenograft, with an observed optimal T/C of 17 %. In ML004 MRCLS model the combination of trabectedin and pioglitazone induced a minimal regression followed by a long lasting tumor stabilization, resulting in a T/C of 23%. The histological analyses showed adipocytic maturation in tumors treated with pioglitazone alone or in combination but not in samples from mice treated with trabectedin alone.

In conclusion, the combination of trabectedin with pioglitazone was able to induce tumor regression and adipocytic maturation in type III myxoid liposarcoma xenografts that were only marginally sensitive to trabectedin alone. Chromatin Immunoprecipitation, gene expression profile and Western Blot analysis are on-going to unravel the molecular mechanism behind the potentiation of the antitumor efficacy observed with this combination.

PM01183 - AACR . PM01183 inactivates the EWS/FLI1 transcription factor by redistributing the protein within the nucleus .

Abstract Number: LB-177

Presentation Time: Monday, Apr 18, 2016, 1:00 PM - 5:00 PM

Author Block:

Matt Harlow1, Matthew Easton2, Maria Jose Guillén Navarro3, Lisa Turner2, Galen Hostetter2, Carlos Galmarini3, Pablo Aviles3, Patrick Grohar2. 1Vanderbilt University, Nashville, TN; 2Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI; 3Pharmamar S.A., Madrid, Spain .

Abstract Body: BACKGROUND:

Ewing sarcoma is a bone and soft tissue sarcoma characterized by fusion of the wild-type EWSR1 and FLI1 genes, which creates a constitutively activated transcription factor, EWS/FLI1. Ewing sarcoma cells are dependent on the continued activity of EWS/FLI1 to block differentiation and promote proliferation. For these reasons, EWS/FLI1 represents an ideal drug target. With this in mind, we have shown that the small molecule trabectedin inhibits EWS/FLI1 activity and synergizes with irinotecan in vivo. In addition, we showed that the gene expression response of Ewing sarcoma cells to trabectedin treatment is identical to keratinocytes exposed to UV light. Interestingly, wild-type EWSR1 accumulates in the nucleolus in response to UV light damage. Therefore, we hypothesize that the response and sensitivity of Ewing sarcoma cells to trabectedin is due to the re-localization of EWS/FLI1 in the nucleus.

METHODS:

Here, we utilize confocal microscopy and chromatin immunoprecipitation to characterize the localization of EWS/FLI1 and EWS/FLI1 deletion mutants in response to trabectedin. Because trabectedin has a narrow therapeutic index, we characterize the effect of PM01183, a second-generation structural analog with an improved pharmacokinetic profile, on EWS/FLI1 localization. In addition, we use qPCR and western blotting to determine the kinetics of EWS/FLI1 inhibition in response to this class of compounds. We demonstrate the effects of PM01183 treatment on the EWS/FLI1 gene signature genome-wide. Finally, we translate these findings in vivo using two Ewing sarcoma xenograft models.

RESULTS:

Treatment of Ewing sarcoma cells with Trabectedin and PM01183 causes EWS/FLI1 to accumulate in the nucleolus. This effect is accompanied by a loss of binding at target sequences and a reversal in expression of the gene signature of EWS/FLI1. We found the effect on EWS/FLI1 to be sustained, even after removal of the drug from the cell culture medium. We extended these findings in vivo to demonstrate the efficacy of a previously characterized combination therapy. Interestingly, treatment of Ewing sarcoma xenografts with the combination therapy caused the tumor to be replaced by benign adipocytes.

CONCLUSIONS:

We characterize a novel method of targeting an oncogenic fusion protein by leveraging a property of the wild-type protein to inactivate the oncogenic transcription factor. We demonstrate that wild-type EWSR1 protein’s propensity to accumulate in the nucleolus upon UV light damage is maintained within the oncogenic EWS/FLI1 protein with trabectedin or PM01183 treatment. We believe that this accounts for the heightened sensitivity of Ewing sarcoma cells to this class of compounds and has numerous clinical implications.