Métodos : Con el fin de buscar nuevas posibilidades terapéuticas para la UM metastásica, realizamos una selección a pequeña escala de combinaciones de fármacos específicos. Verificamos los objetivos de los compuestos probados mediante transferencia Western y PCR y aclaramos el mecanismo de acción de las combinaciones seleccionadas mediante el ensayo de actividad de caspasa 3 y 7 y la citometría de flujo. Las dos mejores combinaciones se probaron en un modelo de UM de xenoinjerto derivado de paciente (PDX) de ratón como tratamientos putativos para UM metastásico.
Resultados : Las combinaciones del fármaco multiobjetivo trabectedina con el doble inhibidor de CK2/CLK CX-4945 (silmitasertib) o los inhibidores de los receptores c-MET/TAM (TYRO3, Axl, MERTK) foretinib y cabozantinib demostraron efectos sinérgicos e indujeron apoptosis (relativa la actividad de las caspasas 3 y 7 aumentó hasta 20,5 veces en líneas celulares UM). En el caso de la combinación de foretinib y cabozantinib, la inhibición de los receptores TAM, pero no de c-Met, fue fundamental para inhibir el crecimiento de las células UM. El monotratamiento con trabectedina inhibió el crecimiento tumoral en un 42 %, 49 % y 35 % en los modelos de ratón MM26, MM309 y MM339 PDX, respectivamente.
Conclusiones : Trabectedina sola o en combinación con cabozantinib inhibió el crecimiento tumoral en modelos de ratón PDX UM. El bloqueo de la actividad de MERTK, en lugar de TYRO3, inhibió el crecimiento de células UM y se sinergizó con trabectedina.