*.- “Nuestra producción ahora es limitada, puesto que venimos de lo que teníamos que fabricar cuando Aplidin era solo un antitumoral”, admite por su parte Mora.
*.- “Obviamente, no puede haber Aplidin para todo el planeta. En vez de 11 ó 12 millones, tendríamos que invertir 100 ó 200 millones".*.- Mora aclara que en 2021 PharmaMar habrá producido entre 200.000 y 250.000 viales. Dado que los pacientes moderados necesitarían unos seis viales, esto permitiría tratar a unos 40.000 pacientes.
En conversación con Invertia, José María Fernández Sousa-Faro, explica que la compañía trabaja en aumentar la producción y en cambiar la forma de administración .Eduardo Ortega Socorro . 3 Mayo 2021 .
A pesar de que ahora sea uno de los fármacos de moda por su potencial contra la Covid-19, la historia de Aplidin o aplidina (sus creadores utilizan ambas denominaciones, igual que su nombre científico, plitidepsina, para referirse a él) tiene más de 20 años. De hecho, fue el primer medicamento oncológico cuyo ensayo clínico de fase I se hizo en España.
“Fue una petición expresa que nos hizo el ministro de Sanidad de por entonces, Romay Beccaria, porque había visto que de Yondelis -otro medicamento de PharmaMar- no se había hecho una investigación de fase I”, explica José María Fernández Sousa-Faro, presidente de PharmaMar, en conversación con Invertia.
“Aplidin abrió España a los ensayos clínicos de fase I en oncología y a muchos ensayos de este tipo que han traído muchísimo dinero a España”, explica, con un punto de orgullo, el directivo gallego.
La compañía que dirige se encuentra en un punto trascendental de su trayectoria. Todos los ojos están posados en el antes llamado Grupo Zendal. PharmaMar ha recibido el visto bueno de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para probar plitidepsina en Covid-19 moderada en pacientes hospitalizados en un ensayo de fase III. La última fase de pruebas para la aprobación definitiva, que la compañía espera que se pueda producir en unos meses. Mientras tanto, se han puesto en marcha inversiones para aumentar la producción de Aplidin y ensayos clínicos paralelos para probarlo en otras indicaciones de Covid y cambiar cómo se administra.
Los orígenes de Aplidin no pueden ser más españoles. El medicamento está desarrollado y producido por una compañía ‘made in Spain’ y el organismo del que se ha obtenido habita en el mar de Ibiza.
Cabe recordar que PharmaMar se ha caracterizado por buscar y desarrollar terapias a partir de compuestos procedentes del mar. En este caso, se trata del Aplidium albicans. A partir de él se ha producido Aplidin, que ya se emplea en Australia como antitumoral, aunque hasta ahora no se había planteado su uso como antiviral, como ‘anticoronavirus’, concretamente. “Eso es algo que ha permitido la naturaleza en el mar, que es donde más virus hay. Cada mililitro de agua del mar tiene 10 millones de virus”, explica Fernández Sousa-Faro.
¿Cómo se dieron cuenta en PharmaMar del impacto antiviral que tiene Aplidin? “Nosotros somos una compañía pequeña, centrada en cáncer. Pero gracias a un acuerdo con Jazz Pharmaceuticals que nos reportó 300 millones de dólares tuvimos recursos para hacer otra cosas”, narra el directivo gallego.
“Llegó la Covid-19 y sabíamos que los compuestos de la familia de Aplidin tenían actividad antiviral de forma cualitativa. Nuestra plitidepsina, que tenemos aprobada en Australia, es un medicamento que conocemos perfectamente y que ha servido para tratar a 1.300 pacientes. En ese tiempo constatamos que actúa sobre una proteína humana, la eEF1A. Buscamos en la bibliografía y había publicaciones de investigadores chinos que decía que uno de los ‘targets’ de los coronavirus es esta proteína”, narra.
“Los virus son partículas muy simples y necesitan parasitar nuestra maquinaria para replicarse. Es como si dentro de nuestras células tuviéramos una fotocopiadora. Pero en esa fotocopiadora una proteína que es clave, no solo en este virus, sino en muchos, es la eEF1A. Aplidin la secuestra y la fotocopiadora deja de funcionar. Con muy pocas moléculas de Aplidin se para el proceso”.
El Factor Enjuanes
Dado que PharmaMar carece de instalaciones para el manejo de virus peligrosos como el SARS-CoV-2, la compañía le planteó su conjetura a Luis Enjuanes, químico virólogo y uno de los más reputados investigadores del Centro Nacional de Biotecnología. Con más de 35 años de carrera, se ha convertido en uno de los mayores expertos en coronavirus del mundo. “Dijo que nuestra hipótesis tenía todo el sentido del mundo, e hizo un ensayo”.
“Me llamó un día y me dijo: ‘El resultado es espectacular. Es lo más potente que hemos visto contra los coronavirus’”, indica Fernández Sousa-Faro. La prueba no se había hecho con el SARS-CoV-2 (no estaba disponible para pruebas al principio de la pandemia), sino con un coronavirus catarral. Aún así, “Aplidin lo arrasaba”.
Sin tener que ver con estos avances y de manera paralela, Adolfo García Sastre, jefe de Patógenos Emergentes en el Hospital Monte Sinaí de Nueva York, en colaboración con el biólogo Nevan Krogan, ya estaba investigando qué proteínas humanas eran clave en la interacción con los coronavirus. Su investigación confirmó que las eEF1A jugaban tal rol.
Entre abril y mayo, el propio Enjuanes puso en contacto a García Sastre con Fernández Sousa-Faro. “Yo hablé por primera vez entonces con él. Y me dijo que todo encajaba. Me pidió que le mandara Aplidin para probarla”. Por cierto: como la molécula solo estaba comercializada en Australia, García Sastre pensaba que era de allí. No sospechaba que era española.
A partir de aquí, las investigaciones con Aplidin se multiplicaron, y dieron pie a publicaciones como la de ‘Science’ que prueba el potencial de la molécula como antiviral. “Todos los investigadores del mundo que han podido ensayar Aplidin frente a otros antivirales en Covid-19 tienen resultados brutales. Entre uno y tres órdenes de magnitud más potente a favor de Aplidin”.
Pero la clave no está solo en la potencia, sino en que “es transversal. Funciona en todos los coronavirus. No importa la cepa, que son mutaciones en la proteína S, que es a por lo que van las vacunas”. Es decir, que el fármaco actúa igualmente con en cualquier variante de Covid-19.
Además, es activo en "otros virus muy peligrosos", como los flavivirus, los ortomixovirus y los paramixovirus, apunta el presidente de PharmaMar. El director general de la compañía, Luis Mora, también en conversación con Invertia, indica que Aplidin podría ser activo con otros “virus prevalentes activos hoy en día que no tienen solución, como el zika, el dengue o el ébola”.
Uno de los pasos definitivos para el desarrollo de Aplidin en Covid-19 se produjo en octubre de 2020, cuando se presentaron los resultados positivos del ensayo 'Aplicov-PC', en el que el medicamento alcanzó los objetivos primarios de seguridad y eficacia.
Finalmente, unos meses más tarde, la compañía ha logrado la autorización para hacer un ensayo de fase III (de nombre 'Neptuno') que se va a realizar en varios países, entre ellos España, como último paso para que Aplidin se pueda emplear como antiviral contra el coronavirus.
Fernández Sousa-Faro se muestra confiado respecto a la aprobación de comercialización de Aplidin contra Covid-19 moderada. Espera que esto ocurra antes de que acabe 2021. Eso sí, para cuando suceda, Aplidin cambiará de nombre, al menos cuando se use contra coronavirus. “Estamos buscando otro nombre, porque no nos lo autorizarán con el que tiene ahora. Tiene que distinguirse de su uso como antitumoral”.
Pero la compañía no se va a quedar sentada esperando. Fernández Sousa-Faro explica que PharmaMar ya está diseñando otro ensayo clínico de fase I / II, en el que el investigador principal será César Carballo, del Hospital Ramón y Cajal. El objetivo: probar Aplidin en pacientes “con muy pocos síntomas. El objetivo es que en el día cinco o seis no quede nada de virus en el organismo”.
En este sentido, otra de las ventajas del fármaco es que tiene escasos efectos secundarios. “La única toxicidad que tiene es que es muy hemetogénico y produce náuseas, pero se solucionan con un anti hemético”, asegura el presidente de PharmaMar.
Administración y Demanda .
La compañía está trabajando en el que puede ser el mayor punto débil de Aplidin: es de administración intravenosa y de uso hospitalario. Ya se está trabajando en otras vías de administración para su uso en Covid.
Si el medicamento es aprobado contra el coronavirus, ¿está PharmaMar preparada para la demanda que habrá? Por lo pronto, la compañía está invirtiendo entre 11 y 12 millones de euros “a riesgo” para aumentar su capacidad de producción.
“Nuestra producción ahora es limitada, puesto que venimos de lo que teníamos que fabricar cuando Aplidin era solo un antitumoral”, admite por su parte Mora. “Obviamente, no puede haber Aplidin para todo el planeta. En vez de 11 ó 12 millones, tendríamos que invertir 100 ó 200 millones".
Con todo, la farmacéutica está trabajando “con otros productores para poder doblar nuestra capacidad de fabricación”. No será fácil. Aplidin es medicamento químico que pertenece a la familia de los complejos. Es decir, que para su elaboración hay que llevar a cabo 29 pasos de síntesis química. En resumidas cuentas, que no es tan sencillo como fabricar un paracetamol.
Mora aclara que en 2021 PharmaMar habrá producido entre 200.000 y 250.000 viales. Dado que los pacientes moderados necesitarían unos seis viales, esto permitiría tratar a unos 40.000 pacientes.
Por lo pronto, el futuro lanzamiento de Aplidin, “si el ensayo fase III sale bien”, se hará como producto hospitalario. La propia red de PharmaMar se encargará de comercializarlo en Europa. “Buscaremos algún socio comercial en Estados Unidos, porque no tenemos estructura comercial allí”.
Lo que tienen claro tanto Fernández Sousa-Faro como Mora es que hay un brillante horizonte por delante. La compañía tiene cinco ensayos de fase III en marcha. “La empresa a tres años vista no solo va a hacer oncología”, dicen. Con todo, la molécula ibicenca que descubrieron en los 90 va a seguir siendo el mascarón de proa de PharmaMar en el futuro.
