La Sociedad Estadounidense del Cáncer estima que ~15 % de todos los cánceres de pulmón se clasifican como cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés) con una tasa de supervivencia general a cinco años de menos del 7 %. Debido a la agresividad de la enfermedad, más otras neoplasias malignas, el estándar de atención se basa en la eficacia clínica en lugar de biomarcadores útiles.
Lurbinectedina es un inhibidor de la ARN polimerasa II de molécula pequeña que se une al surco menor del ADN para inducir roturas de doble cadena.
Lurbinectedina tiene eficacia contra las células SCLC en concentraciones sub-nM y recibió la aprobación acelerada de la FDA en 2020 para SCLC metastásico que progresó con la terapia basada en platino.
ONC201/TIC10 es un compuesto inductor de la vía TRAIL con eficacia clínica demostrada en gliomas difusos de línea media y tumores neuroendocrinos con mutación H3K27M, en ensayos clínicos de fase inicial.
Presumimos que la combinación de ONC201 y lurbinectedina puede producir una destrucción sinérgica y dirigida de las células SCLC.
Las líneas celulares de SCLC H1048, H1105, H1882 y H1417 se trataron con ONC201 y lurbinectedina y se determinó la viabilidad celular mediante un ensayo CellTiter-Glo con concentraciones variables de fármaco.
Se observó una inhibición sinérgica del crecimiento de las células SCLC con la combinación de ONC201 y lurbinectedina.
Se observó la inducción del mediador de respuesta al estrés integrado ATF4 y CHOP con ONC201 y lurbinectedina junto con la inducción de la escisión de PARP indicativa de apoptosis en respuesta al estrés celular.
Además, las líneas de SCLC tratadas con la terapia combinada mostraron un aumento de las proteínas relacionadas con la rotura del ADN, como Chk-1, Wee1 y γ-H2AX fosforilados.
El índice de combinación reveló que la sinergia más potente se produjo a las concentraciones de 0,16 μM de ONC201 y 0,05 nM de lurbinectedina en la línea celular H1048, lo que demuestra una eliminación altamente eficaz y selectiva de estas células tumorales in vitro.
Si Bien estas Terapias Mostraron Potencia Contra las Líneas Celulares Derivadas de Pacientes con SCLC, Cabe Destacar Que la Combinación Mostró una Toxicidad Significativamente Menor Para las Células Epiteliales Pulmonares Humanas Sanas .
Los estudios futuros podrían explorar la combinación de ONC201 y Lurbinectedina en líneas celulares SCLC, organoides derivados de pacientes SCLC, otros tipos de tumores, incluidos estudios in vivo y traducción clínica .
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