Safe, Prolonged Responses Observed with Lurbinectedin Plus Irinotecan in High-Risk Small Cell Lung Cancer .
Courtney Flaherty .
Lurbinectedina (Zepzelca) e irinotecán en segunda línea generaron un perfil riesgo/beneficio favorable y tasas de respuesta altas y duraderas en pacientes con factores de alto riesgo de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), particularmente aquellos con un intervalo libre de tratamiento de quimioterapia (CTFI). de más de 30 días, según datos de la parte de expansión de dosis del estudio de fase 1/2 PM1183-A-014-15 (NCT02611024).
Los hallazgos presentados durante la Reunión Anual de la ASCO de 2024 mostraron que el doblete produjo una tasa de respuesta general del 43,6% (IC del 95%, 33,7%-53,8%) por parte del comité de revisión independiente (IRC) en la población general (n = 101), y la mediana La duración de la respuesta (DOR) fue de 7,1 meses (IC del 95 %, 4,6-9,4). La mediana de la supervivencia libre de progresión (SSP) fue de 4,7 meses (IC del 95 %, 3,8-5,7) y la mediana de la supervivencia general (SG) fue de 9,6 meses (IC del 95 %, 7,8-13,4). Además, la tasa de SG a los 12 meses fue del 43,4 % (IC del 95 %, 33,4 %-53,4 %) .
Una evaluación adicional de la eficacia según el intervalo CTFI reveló ORR del 25,0 % (IC del 95 %, 14,0 %-38,9 %), 63,3 % (IC del 95 %, 48,3 %-76,6 %) y 52,7 % (IC del 95 %, 40,7 %- 64,4%) en pacientes con un CTFI menor de 90 días (n = 52), 90 días o mayor (n = 49) o mayor de 30 días (n = 74), respectivamente. La mediana de DOR en cada intervalo respectivo fue de 6,9 meses (IC del 95%, 3,9-7,6), 8,2 meses (IC del 95%, 4,4-12,4) y 7,6 meses (IC del 95%, 4,6-9,7). La mediana de SSP en cada intervalo fue de 3,3 meses (IC del 95 %, 2,6 a 5,0), 5,7 meses (IC del 95 %, 4,2 a 8,3) y 5,0 meses (IC del 95 %, 4,1 a 7,2); La mediana de SG fue de 7,5 meses (3,5-8,8), 14,0 meses (10,1-21,4) y 12,7 meses (9,1-14,1). Las tasas de SG a 12 meses para estos grupos respectivos fueron 25,3 % (IC 95 %, 13,2 %-37,5 %), 63,1 % (IC 95 %, 49,1 %-77,2 %) y 52,0 % (IC 95 %, 40,3 %- 63,8%) .
"El estudio demostró tasas de respuesta prometedoras, con una alta proporción de pacientes que experimentaron DOR prolongados", dijo el autor principal del estudio Luis G. Paz-Ares, MD, PhD, presidente del Departamento de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre y profesor asociado de la Universidad Complutense de Madrid, España, y sus colegas, escribieron en un póster de presentación de los datos. "Se observaron resultados particularmente notables en una población caracterizada por un mal pronóstico, determinado principalmente por factores de pronóstico conocidos como CTFI, afectación del sistema nervioso central [SNC] y niveles de lactato deshidrogenasa [LDH]" .
La lurbinectedina está aprobada por la FDA y otras agencias reguladoras globales para el tratamiento de pacientes adultos con SCLC metastásico que han experimentado progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino, y se considera un estándar de atención en este espacio. Los estudios preclínicos han demostrado sinergia entre lurbinectedina e irinotecán, lo que respalda los esfuerzos para evaluar más a fondo la seguridad y eficacia clínica de este enfoque combinado .
PM1183-A-014-15 evaluó la combinación en pacientes pretratados con tumores sólidos avanzados. En la fase 1b de este estudio, el régimen produjo resultados positivos y la dosis recomendada de la fase 2 (RP2D) se estableció en 2 mg/m2 de lurbinectedina el día 1 más 75 mg/m2 de irinotecán los días 1 y 8. Tratamiento se administró cada 3 semanas junto con profilaxis con factor estimulante de colonias de granulocitos .
En consecuencia, se inició una cohorte de expansión de 101 pacientes con SCLC de segunda línea .
La combinación se administró en el RP2D a pacientes con CPCP confirmado que habían progresado después de 1 régimen que contenía platino con o sin un agente anti-PD-1 previo. Los pacientes tenían metástasis cerebrales controladas y un estado funcional ECOG de 0 o 1. El criterio de valoración principal del estudio fue la TRO evaluada por un IRC .
La mediana de edad de los pacientes en el estudio fue de 63,0 años (rango, 45-77) y el 41,6% tenía 65 años o más .
La mayoría de los pacientes eran hombres (60,4%), blancos (98,0%), tenían un estado funcional ECOG de 1 (76,2%) y tenían SCLC en estadio extendido en el momento del diagnóstico (91,1%) .
La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 7,7 meses (rango, 2,5-21,6), el tiempo desde la última progresión de la enfermedad fue de 0,9 meses (rango, 0,2-3,0) y el tiempo desde el inicio del último tratamiento previo hasta la progresión radiológica fue de 5,6 meses. (rango, 1,0-13,7) .
Los pacientes tenían una mediana de 4 sitios afectados (rango, 1-8). Se observó afectación del SNC o del hígado en el 28,7% y el 38,6% de los pacientes, respectivamente. Se observó LDH anormal en el 56,4% de los pacientes y el 40,6% tenía al menos una lesión mayor de 50 mm .
Más de la mitad de los pacientes (54,5%) recibieron radioterapia previa y el 41,6% recibieron inmunoterapia previa. Se administró quimioterapia previa basada en carboplatino y cisplatino al 78,2% y al 21,8% de los pacientes, respectivamente. La mediana del CTFI fue de 85 días (rango, 0-323), y el 48,5 % experimentó un CTFI de 90 días o más. Entre estos pacientes, el 38,6% fueron categorizados como sensibles (CTFI entre 90 y 180 días) y el 9,9% fueron muy sensibles (CTFI mayor a 180 días). De aquellos con CTFI menor a 90 días (51,4%), el 26,7% fueron refractarios (CTFI entre 0 y 30 días) y el 24,8% resistentes (CTFI entre 31 y 89 días) .
En su último régimen previo basado en platino, el 68,3 % de los pacientes logró una respuesta parcial, el 3,0 % tuvo una respuesta completa, el 6,9 % logró una enfermedad estable y el 11,9 % experimentó EP .
Los pacientes se sometieron a una mediana de 6 ciclos (rango, 1-34) de tratamiento con lurbinectedina e irinotecán, y el 29,7% de los pacientes recibió más de 10 ciclos de tratamiento .
El perfil de seguridad de lurbinectedina más irinotecán se consideró manejable, con un porcentaje bajo de interrupciones del tratamiento (3,0%) y no se informaron muertes relacionadas con el tratamiento. Se informaron efectos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) de cualquier grado en el 99,0 % de los pacientes, el 70,3 % de los cuales fueron de grado 3 o superior. Se observaron EA de grado 3 o superior surgidos durante el tratamiento en el 86,1% de los pacientes. Se produjeron AA graves de cualquier grado en el 51,5 % de los pacientes, el 47,5 % de los cuales fueron de grado 3 o superior. Se notificaron EA graves relacionados con el tratamiento de cualquier grado en el 26,7 % de los pacientes, de los cuales el 23,8 % fueron de grado 3 o superior. Los TRAE provocaron retrasos o reducciones de dosis en el 31,7% y el 50,5% de los pacientes, respectivamente .
Los EA relacionados con el fármaco o desconocidos que ocurrieron en el 5 % o más de los pacientes incluyeron fatiga (cualquier grado, 84,2 %; grado 3/4, 18,8 %), diarrea (70,3 %; 19,8 %), náuseas (52,5 %; 5,0 %) , disminución del apetito (42,6%; 4,0%), vómitos (35,6%; 6,9%), neutropenia febril (10,9%; 10,9%), estreñimiento (10,9%; 0,0%), disminución de peso (9,9%; 0,0%), mucosa inflamación (6,9%; 0,0%), disgeusia (5,9%; 0,0%) y artralgia (5,0%; 1,0%) .
Las anomalías de laboratorio observadas incluyeron anemia (grado ≥1, 97,0%; grado 3/4, 28,7%), neutropenia (75,2%; 53,5%), linfopenia (86,1%; 37,6%), trombocitopenia (55,4%; 11,9%), aspartato. aumento de aminotransferasa (52,5%; 6,9%), aumento de alanina aminotransferasa (63,4%; 7,9%), aumento de bilirrubina total (21,8%; 1,0%), aumento de creatinina (89,1%; 1,0%) y aumento de creatinfosfoquinasa (8,9%; 2,0%) .
Los Hallazgos Presentados Durante la Reunión Anual de la ASCO de 2024 Mostraron Que el Doblete Produjo una Tasa de Respuesta General del 43,6% (IC del 95%, 33,7%-53,8%) Por Parte del Comité de Revisión Independiente (IRC) en la Población General ( n = 101 ), y la Mediana La Duración de la Respuesta ( DOR ) Fue de 7,1 Meses (IC del 95 %, 4,6-9,4) .
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La Mediana de la Supervivencia Libre de Progresión ( PFS ) Fue de 4,7 Meses (IC del 95 %, 3,8-5,7) y la Mediana de la Supervivencia General ( OS ) Fue de 9,6 Meses (IC del 95 %, 7,8-13,4) .