Yondelis :
Yondelis – Sarcomas de tejidos blandos
Se presentaron dos estudios de farmacogenómica que demuestran la actividad de Yondelis en tipos específicos de sarcomas avanzados.
Presentación Oral: Modelos de respuesta del tumor a Yondelis en liposarcomas mixoides - Doctora F. Grosso et al
Los datos se obtuvieron en un estudio de uso compasivo en 44 pacientes con liposarcomas mixoides avanzados llevado a cabo por seis investigadores en centros de referencia especializados en el tratamiento de pacientes con sarcomas de tejidos blandos (STB). Los resultados constituyen una prueba significativa de la actividad antitumoral de Yondelis en pacientes con este tipo específico de tumor, con remisiones objetivas duraderas y control del tumor en el 86% de los casos. La media de supervivencia libre de progresión (la duración del control del tumor) es de 18 meses y el tiempo medio de supervivencia es de 28 meses.
El estudio también identificó una correlación clara entre el nivel de respuesta y los cambios en la densidad del tejido tumoral de los pacientes. Esta “respuesta del tejido” precedió a una disminución del tamaño del tumor en un 62% de los pacientes respondedores. Al comentar el estudio, la Dra. F. Grosso, investigadora del Istituto Nazionale dei Tumori de Milán, Italia, declaró: “Estos notables resultados demuestran que Yondelis, un fármaco cuyos beneficios en pacientes con sarcomas de tejidos blandos son bien conocidos, puede todavía aportar mayores beneficios a los pacientes con liposarcomas mixoides. Los liposarcomas mixoides están ligados a anomalías cromosómicas, lo que ha llevado a poner en marcha estudios enfocados a identificar la correlación entre un determinado patrón molecular y el resultado exitoso del tratamiento”.
El Dr. José Jimeno, Director de Desarrollo Científico de PharmaMar, agregó: “Más allá del conocido relevante impacto clínico de Yondelis en pacientes con STB avanzado previamente tratados, los datos presentados en esta población de pacientes con muy mal pronóstico refuerzan el valor de Yondelis como un agente anticancerígeno activo. Yondelis tiene un papel claro en los liposarcomas mixoides y, probablemente en otros tipos de cáncer con anormalidades genéticas similares, como los sarcomas de Ewing. Los resultados obtenidos justifican la puesta en marcha de nuevos estudios en este tipo de tumor tanto en primera línea de tratamiento en enfermedad metastásica, como en terapia preoperatoria”.
Póster: La funcionalidad del sistema de reparación del ADN modula el resultado clínico en pacientes con sarcoma avanzado que han sido tratados con Yondelis. – Dr. P. Schöffski et al
Este estudio farmacogenómico exploratorio retrospectivo fue puesto en marcha para investigar si hay una firma molecular que guarde correlación con la sensibilidad o la resistencia a Yondelis. En estudios previos con este compuesto se ha demostrado la capacidad de Yondelis para inducir tasas de respuestas prolongadas (hasta varios años en algunos casos), así como su correlación con procesos de reparación de ADN.
El análisis de muestras de tumores de pacientes con sarcomas tratados con Yondelis muestran la relación del mecanismo de reparación del ADN en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global. Estos datos muestran que los pacientes con un eficiente mecanismo TC-NER (evidenciado por niveles altos de ERCC1) responden mejor al tratamiento con Yondelis, y que los pacientes con un mecanismo reparador de recombinación homólogo deficiente (evidenciado por niveles bajos de expresión de BRCA1) tienen mejores tasas de supervivencia libre de progresión y supervivencia global.
El Prof. Dr. P. Schöffski, Investigador Jefe de la Universidad Ziekenhuizen Lovaina, Bélgica, declaró: “Este estudio aporta una prueba importante del papel de Yondelis en los sarcomas de tejidos blandos y también, en términos más generales, de la importancia futura de la farmacogenómica en el tratamiento del cáncer. El impacto de BRCA1 deficiente o mutado está bien establecido en otros tipos de tumor, tales como el cáncer de mama y próstata; el desarrollo de estrategias para Yondelis para estos cánceres con tal alta prevalencia debería ser considerado por la compañía”.
El Dr. José Jimeno, Director de Desarrollo Científico de PharmaMar, afirmó: “Los datos refuerzan la idea de una estrategia orientada a una diana transtumoral, por lo que deberían llevarse a cabo ensayos personalizados en otros tumores, como mama, ovario y próstata, que se sabe que son sensibles a Yondelis. Una aproximación selectiva podría ser una buena opción para el desarrollo clínico del compuesto en esas importantes indicaciones”.
AP23573 :
ARIAD Presents Positive Efficacy Data on AP23573, Novel mTOR Inhibitor, in Phase 2 Advanced Sarcoma Cancer Trial; Investor Call to Discuss Results and Development Plans at 6:30 p.m. ET Tonight
ATLANTA & CAMBRIDGE, Mass., Jun 05, 2006 (BUSINESS WIRE) -- ARIAD Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ARIA) today announced that AP23573 - its novel mTOR inhibitor - demonstrated efficacy and was well tolerated as a single agent in a multi-center Phase 2 trial in metastatic and/or unresectable soft-tissue and bone sarcomas involving 212 patients, at least 90% of whom had progressive disease. The primary end-point of the trial - evidenced by clinical-benefit response rates - was achieved in the three most prevalent types of sarcoma (i.e., bone sarcoma, leiomyosarcoma and liposarcoma). Treatment with AP23573 more than doubled progression-free survival when compared to historical control data published by the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
"What do these results mean for sarcoma patients? The period of time that patients remained stable - in other words, their disease didn't get worse - was at least twice as long on AP23573 as would be expected. What does this mean for ARIAD? We now have consistent evidence of efficacy of our lead cancer product candidate in all major sub-types of sarcoma, setting the stage for the Phase 3 clinical trial and subsequent commercialization," said Harvey J. Berger, M.D., chairman and chief executive officer of ARIAD.
Plans for Phase 3 Trial
Based on the Company's ongoing interactions with the Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMEA), ARIAD plans to conduct a randomized, worldwide Phase 3 clinical trial of oral AP23573 in patients with advanced sarcomas.
As in the Phase 2 trial, eligible patients will have a broad range of metastatic and/or unresectable soft-tissue and bone sarcomas. However, unlike the Phase 2 trial, patients enrolled in the pivotal trial will have at least stable disease following a favorable response to chemotherapy. The goals of the trial will be to prolong progression-free and overall survival for these patients. AP23573 was granted Fast Track status by the FDA for both soft-tissue and bone sarcomas in April 2005.
Comprehensive AP23573 Phase 2 Trial Results from Entire Study Population
The following results were presented this afternoon by Dr. Sant Chawla, co-principal investigator of the study, in an oral session during the 42nd annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Atlanta, Georgia (See, Trial Design section for definitions):
The AP23573 clinical-benefit response (CBR) rate for the overall trial was 29%.
The CBR rates were not statistically different among the four sub-groups (i.e., bone, 30%; leiomyosarcoma, 33%; liposarcoma, 30%; and other, 23%).
The primary endpoint of the trial was achieved for the three most prevalent types of advanced sarcomas.
The AP23573 progression-free survival (PFS) rate at six months for the overall trial was 24%.
The PFS rates were not statistically different between the bone and soft-tissue sarcoma sub-groups (25% vs. 23%, respectively). The PFS rates also were not statistically different among the four sub-groups.
The median AP23573 PFS for the overall trial was 15 weeks, with no statistically significant differences among the four sub-groups.
Treatment with AP23573 more than doubled PFS when compared to historical control data (i.e., a surrogate for placebo data) published by the EORTC. See, Van Glabbeke, M. et al. (2002) Eur J Cancer 38:543 (reprint available at www.ariad.com).
AP23573 PFS rate of 23% vs. 8% in the EORTC analysis.
AP23573 median PFS of 15 weeks vs. 7 weeks in the EORTC analysis.
The CBR and PFS data were not statistically different between stages 1 and 2 of the Simon's two-stage design.
The AP23573 side effects were generally mild or moderate and reversible, with the most common being mouth sores, fatigue, increased triglycerides, low red blood cell count and nausea.
Camille L. Bedrosian, M.D., chief medical officer of ARIAD, added, "The patients in our Phase 2 trial had very advanced sarcomas; most were unresponsive to chemotherapy and had disease progression at the time of entry into the trial. In contrast, we have chosen a less advanced sarcoma population to study in Phase 3 in which patients had clinical benefit from chemotherapy and we believe will have the greatest likelihood of survival benefit from a new molecularly targeted agent such as AP23573."
Phase 2 Clinical Trial Design
The Phase 2 trial included four well-defined sub-groups of sarcomas (i.e., bone sarcomas and three sub-groups of soft-tissue sarcomas - leiomyosarcoma, liposarcoma, and other). Patients received a fixed-flat dose of 12.5 mg of AP23573 intravenously using a daily dosing regimen of drug (i.e., five days on, nine days off, drug and 4-week cycles).
The efficacy of AP23573 was evaluated using two closely related measures of disease progression: clinical-benefit response (CBR; characterized as tumor regression - complete or partial response - or disease stabilization for at least 4 cycles by RECIST guidelines), and PFS (estimated using Kaplan-Meier analysis and reported as the six-month rate and the median duration). All measures of efficacy were evaluated in the entire study population and each of the four sarcoma sub-groups.
The trial was designed to determine the CBR rate independently for each of the four sarcoma sub-groups - the primary end-point of the trial. AP23573 was considered effective if at least 25% of patients in that sub-group, a value predefined by the statistical plan, demonstrated CBRs.