PharmaMar presenta los resultados de 11 estudios clínicos en ASCO
Madrid, 25 Mayo 2006.
PharmaMar presentará los resultados de 11 estudios de sus dos compuestos líderes, Yondelis® y Aplidin®, en el Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), en Atlanta (EEUU), del 2 al 6 de junio de 2006.
PharmaMar desarrolla Yondelis® en colaboración con Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.C.C. (J&JPRD).
Lo más destacado de PharmaMar para el encuentro anual de ASCO es lo siguiente:
Yondelis
Farmacogenómica en sarcomas:
Patterns of tumor response to trabectedin (ET743) in myxoid liposarcomas – F.
Grosso
Resumen #: 9511
Presentación oral
Debate: 4.15 pm
Título: Sarcoma (O20)
Fecha y Hora: Sábado 3 de junio de 15:00 a 18:00 horas
Lugar: Edificio A, planta, Sidney Marcus Auditorium
DNA repair functionality modulates the clinical outcome of patients with
advanced sarcoma treated with trabectedin (ET-743) - P. Schöffski
Poster Board # 8. Resumen #: 9522
Debate
Título: Sarcoma (PD19)
Fecha y horas: Domingo 4 de junio
• 9:00 - 14:15 horas ( Exposición. Edificio C, planta 3, sala C303)
• 13:15 – 14:15 horas (Debate. Edif. C, planta 3, sala C303)
Ovario:
Poster Discussion Session: Phase II, Randomized Open-Label Study of
Trabectedin (T) Given as Two Different Dosing Schedules in Women with
Platinum-sensitive Recurrent Ovarian Carcinoma: Preliminary Results – JM. Del
Campo
Poster Board #: 23. Resumen #: 5031
Título: Cáncer Ginecológico
Fecha y hora: Domingo, 4 de junio de 8:00 a 12:00 horas
Edificio A, planta 3, Sala A314
La nota de prensa de la presentación oral y estos dos pósteres será emitida por
PharmaMar a las 13:00 (hora española) el lunes 5 de junio. A continuación, tendrá
lugar una teleconferencia para analistas e inversores a las 15:00 horas (hora
española).
Estudios de Fase I en combinación:
Poster: Phase I study of trabectedin in combination with docetaxel in patients
with advanced malignancies - M. Von Mehren
Póster #: C9 Resumen #: 2068
Terapia desarrollada: Quimioterapia Citotóxica. Póster General
Fecha y hora: Domingo 4 de junio de 14:00 a 18:00 horas
Lugar: Edificio B, planta 1, hall B5
Poster: Phase I combination study of trabectedin and capecitabine in patients
with advanced malignancies - L. Gore
Póster #: D8 Resumen #: 2079
Terapia desarrollada: Quimioterapia Citotóxica.
Fecha y hora: Domingo, 4 de Junio, de 14:00 a 16:00 horas
Lugar: Edificio B, Planta 1, Hall B5
Poster: Assessment of trabectedin-induced liver toxicity with correlation to liver
morphology in a Phase I study of trabectedin + pegylated liposomal doxorubicin
- A. Yver
Póster #: L3 Resumen#: 9568
Programa científico en la sesión del cartel general del sarcoma del lunes
Sesión del sarcoma
Fecha y hora: Lunes 5 de junio de 13:00 a 15:00 horas
Lugar: Edificio B, planta 1, hall B5
Poster Discussion Session: Phase I and pharmacokinetics (PK) study of
sequential paclitaxel and trabectedin every 2 weeks in patients with advanced
solid tumors – KP. Papadopoulos
Poster Board #: 19 Resumen #: 2029
Título: Terapia desarrollada: Quimioterapia Citotóxica
Fecha y hora: Domingo 4 de junio de 14:00 a 18:00 horas
Lugar: Edificio A, planta 3, sala A311
Poster: Phase I clinical and pharmacological trial of trabectedin (T) in 3 hour
infusion every 3 weeks (3-h/q3w) in patients with advanced cancer and hepatic
function disorder – R. Salazar
Poster Board #: D9 Resumen #: 2080
Título: Terapia desarrollada: Quimioterapia Citotóxica
Fecha y hora: Domingo 4 de junio de 14:00 a 18:00 horas
Lugar: Edificio B, planta 1, hall B5
Farmacocinética:
Semi-Physiological Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (PkPd) Model For
Trabectedin-Induced Neutropenia – J. Hing
Póster Número: M3 Resumen # 9575
Sesión del póster general del sarcoma
Fecha y hora: Lunes 5 de junio de 13:00 a 17:00 horas
Lugar: Edificio B, planta 1, hall B5
Population Pharmacokinetics of Trabectedin (Yondelis) in Subjects with Cancer
– JJ. Perez-Ruixo
Póster Número: 20 Abstract #2030
Terapia desarrollada: Quimioterapia Citotóxica. Debate
Fecha y hora: Domingo 4 de junio de 14:00 a 18:00 horas
Lugar: Edificio A, planta 3, sala A311
Aplidin
Phase I-II clinical and pharmacokinetic study of Aplidin ® (APL) as a 3-hour
intravenous infusion every two weeks, in children with refractory or relapsed
malignant tumours - B. Geoerger
Poster Número: V11 Resumen No: 9060
Título: Cáncer pediátrico
Fecha y hora: Domingo 4 de junio de 14:00 a 18:00 horas
Lugar: Edificio B, planta 1, hall B5
16 septiembre 2006
Yondelis Sarcoma resultados sobre una notable reduccion de sus efectos toxicos en el Higado .
Steroid premedication markedly reduces liver and bone marrow toxicity of trabectedin in advanced sarcoma.
Grosso F, Dileo P, Sanfilippo R, Stacchiotti S, Bertulli R, Piovesan C, Jimeno J, D'Incalci M, Gescher A, Casali PG.
Eur J Cancer. 2006 May 29; [Epub ahead of print]
Cancer Medicine Dept., Adult Sarcoma Medical Oncology Unit, Istituto Nazionale Tumori, Via G. Venezian 1, 20133 Milano, Italy.
Trabectedin is a marine-derived cytoxic alkaloid which has shown promising antitumour activity in a variety of human malignancies including sarcoma. Fifty-four patients with advanced sarcoma (age 43 yrs, range 18-70), all pretreated with prior chemotherapy, were enrolled on a named individual basis for treatment with trabectedin. Diagnosis was adult soft tissue sarcoma (STS) in 46 patients, Ewing's family tumour (EFT) in 4, and osteosarcoma (OS) in 4. The initial 23 patients (total number of courses administered: 68) did not receive premedication prior to trabectedin, while the other 31 patients (total number of courses administered: 134) received premedication with dexamethasone 4mg po bid 24 hours before therapy. Incidence of toxicity (grade 3-4), expressed as percentage of courses, was as follows: in patients without dexamethasone, elevation of transaminases 34%, neutropenia 24% and thrombocytopenia 25%; in patients with prior dexamethasone, elevation of transaminases 2%, neutropenia 2% and no thrombocytopenia. The median received dose intensity of trabectedin was superimposable in the two groups (404mug and 400mug per week, respectively), as well as progression-free survival (19% at 6 months). Among STS patients, 9% had objective responses. In this unselected patient series, premedication with dexamethasone strongly reduced drug-induced hepatotoxicity and myelosuppression.
Date of Electronic Publication: 2006 May 29
Grosso F, Dileo P, Sanfilippo R, Stacchiotti S, Bertulli R, Piovesan C, Jimeno J, D'Incalci M, Gescher A, Casali PG.
Eur J Cancer. 2006 May 29; [Epub ahead of print]
Cancer Medicine Dept., Adult Sarcoma Medical Oncology Unit, Istituto Nazionale Tumori, Via G. Venezian 1, 20133 Milano, Italy.
Trabectedin is a marine-derived cytoxic alkaloid which has shown promising antitumour activity in a variety of human malignancies including sarcoma. Fifty-four patients with advanced sarcoma (age 43 yrs, range 18-70), all pretreated with prior chemotherapy, were enrolled on a named individual basis for treatment with trabectedin. Diagnosis was adult soft tissue sarcoma (STS) in 46 patients, Ewing's family tumour (EFT) in 4, and osteosarcoma (OS) in 4. The initial 23 patients (total number of courses administered: 68) did not receive premedication prior to trabectedin, while the other 31 patients (total number of courses administered: 134) received premedication with dexamethasone 4mg po bid 24 hours before therapy. Incidence of toxicity (grade 3-4), expressed as percentage of courses, was as follows: in patients without dexamethasone, elevation of transaminases 34%, neutropenia 24% and thrombocytopenia 25%; in patients with prior dexamethasone, elevation of transaminases 2%, neutropenia 2% and no thrombocytopenia. The median received dose intensity of trabectedin was superimposable in the two groups (404mug and 400mug per week, respectively), as well as progression-free survival (19% at 6 months). Among STS patients, 9% had objective responses. In this unselected patient series, premedication with dexamethasone strongly reduced drug-induced hepatotoxicity and myelosuppression.
Date of Electronic Publication: 2006 May 29
Jonhson And Johnson y PharmaMar dan un comunicado conjunto sobre la presentacion del Dossier en EMEA y FDA del Yondelis - Sarcoma
ZELTIA, S.A., de conformidad con lo establecido en el artículo 82 de la Ley del
Mercado de Valores, procede por medio del presente escrito a comunicar el siguiente
HECHO RELEVANTE:
“Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. (J&JPRD) y
PharmaMar han anunciado hoy una actualización de sus planes para la presentación de
las solicitudes de registro de Yondelis® en sarcomas de tejidos blandos (STB), un
tratamiento en investigación que las dos compañías están desarrollando conjuntamente.
PharmaMar ha trabajado con las autoridades regulatorias con el fin de presentar la
solicitud de autorización de comercialización de Yondelis en STB. Como resultado de
este proceso y tras una reunión mantenida en la tarde de ayer con la Agencia Europea de
Evaluación del Medicamento (EMEA), PharmaMar confirma que presentará la solicitud
de autorización de comercialización para Yondelis en la referida indicación en los
próximos dos a tres meses, basándose en el estudio STS 201, un ensayo comparativo de
Fase II.
J&JPRD planea presentar a la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos
la Solicitud de Nuevo Fármaco (New Drug Application o NDA, según las siglas en
inglés) para Yondelis en STB basándose en datos del estudio STS 201 una vez que la
Fase III confirmatoria se haya puesto en marcha.”
Se adjunta a la presente, copia de la nota de prensa que en relación con la referida
noticia será remitida en el día de hoy a los medios de comunicación.
Sin otro particular les saluda atentamente,
Sebastián Cuenca
Secretario General
Zeltia, S.A.
ACTUALIZACIÓN DE LOS PLANES DE PRESENTACIÓN DE
LAS SOLICITUDES DE REGISTRO PARA YONDELIS®
EN SARCOMAS DE TEJIDOS BLANDOS
Raritan, New Jersey y Madrid, España – 1 de junio de 2006. Johnson & Johnson
Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. (J&JPRD) y PharmaMar han
anunciado hoy una actualización de sus planes para la presentación de las
solicitudes de registro de Yondelis® en sarcomas de tejidos blandos (STB), un
tratamiento en investigación que las dos compañías están desarrollando
conjuntamente.
PharmaMar ha trabajado con las autoridades regulatorias con el fin de presentar la
solicitud de autorización de comercialización de Yondelis en STB. Como resultado
de este proceso y tras una reunión mantenida en la tarde de ayer con la Agencia
Europea de Evaluación del Medicamento (EMEA), PharmaMar confirma que
presentará la solicitud de autorización de comercialización para Yondelis en la
referida indicación en los próximos dos a tres meses, basándose en el estudio STS
201, un ensayo comparativo de Fase II.
J&JPRD planea presentar a la Food and Drug Administration (FDA) de Estados
Unidos la Solicitud de Nuevo Fármaco (New Drug Application o NDA, según las
siglas en inglés) para Yondelis en STB basándose en datos del estudio STS 201 una
vez que la Fase III confirmatoria se haya puesto en marcha.
Sobre Yondelis®
Yondelis (trabectedin) fue aislado originalmente del tunicado marino Ecteinascidia
turbinata, pero actualmente está producido mediante síntesis química. Se considera
que Yondelis (trabectedin) tiene un mecanismo de acción multicomponente que
interfiere en varios procesos celulares al nivel del ADN.
Además de STB, Yondelis (trabectedin) se encuentra actualmente en ensayos
clínicos de fase III en cáncer de ovario y en fase II en cáncer de próstata y de mama.
Ha sido designado medicamento huérfano para STB por la Comisión Europea (CE)
en 2001 y por la FDA de Estados Unidos en 2004, y medicamento huérfano para
cancer de ovario por la CE en 2003 y por la FDA en 2005.
Yondelis está siendo desarrollado por PharmaMar conjuntamente con Johnson &
Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. Si los estudios que llevan
a cabo tienen éxito y suponen la aprobación para la comercialización, el acuerdo
entre ambas compañías establece que PharmaMar comercializará Yondelis
(trabectedin) en Europa (incluida Europa del Este), mientras que Ortho Biotech
Products, L.P., lo comercializará en EE. UU., y Janssen-Cilag, lo hará en el resto del
mundo.
Mercado de Valores, procede por medio del presente escrito a comunicar el siguiente
HECHO RELEVANTE:
“Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. (J&JPRD) y
PharmaMar han anunciado hoy una actualización de sus planes para la presentación de
las solicitudes de registro de Yondelis® en sarcomas de tejidos blandos (STB), un
tratamiento en investigación que las dos compañías están desarrollando conjuntamente.
PharmaMar ha trabajado con las autoridades regulatorias con el fin de presentar la
solicitud de autorización de comercialización de Yondelis en STB. Como resultado de
este proceso y tras una reunión mantenida en la tarde de ayer con la Agencia Europea de
Evaluación del Medicamento (EMEA), PharmaMar confirma que presentará la solicitud
de autorización de comercialización para Yondelis en la referida indicación en los
próximos dos a tres meses, basándose en el estudio STS 201, un ensayo comparativo de
Fase II.
J&JPRD planea presentar a la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos
la Solicitud de Nuevo Fármaco (New Drug Application o NDA, según las siglas en
inglés) para Yondelis en STB basándose en datos del estudio STS 201 una vez que la
Fase III confirmatoria se haya puesto en marcha.”
Se adjunta a la presente, copia de la nota de prensa que en relación con la referida
noticia será remitida en el día de hoy a los medios de comunicación.
Sin otro particular les saluda atentamente,
Sebastián Cuenca
Secretario General
Zeltia, S.A.
ACTUALIZACIÓN DE LOS PLANES DE PRESENTACIÓN DE
LAS SOLICITUDES DE REGISTRO PARA YONDELIS®
EN SARCOMAS DE TEJIDOS BLANDOS
Raritan, New Jersey y Madrid, España – 1 de junio de 2006. Johnson & Johnson
Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. (J&JPRD) y PharmaMar han
anunciado hoy una actualización de sus planes para la presentación de las
solicitudes de registro de Yondelis® en sarcomas de tejidos blandos (STB), un
tratamiento en investigación que las dos compañías están desarrollando
conjuntamente.
PharmaMar ha trabajado con las autoridades regulatorias con el fin de presentar la
solicitud de autorización de comercialización de Yondelis en STB. Como resultado
de este proceso y tras una reunión mantenida en la tarde de ayer con la Agencia
Europea de Evaluación del Medicamento (EMEA), PharmaMar confirma que
presentará la solicitud de autorización de comercialización para Yondelis en la
referida indicación en los próximos dos a tres meses, basándose en el estudio STS
201, un ensayo comparativo de Fase II.
J&JPRD planea presentar a la Food and Drug Administration (FDA) de Estados
Unidos la Solicitud de Nuevo Fármaco (New Drug Application o NDA, según las
siglas en inglés) para Yondelis en STB basándose en datos del estudio STS 201 una
vez que la Fase III confirmatoria se haya puesto en marcha.
Sobre Yondelis®
Yondelis (trabectedin) fue aislado originalmente del tunicado marino Ecteinascidia
turbinata, pero actualmente está producido mediante síntesis química. Se considera
que Yondelis (trabectedin) tiene un mecanismo de acción multicomponente que
interfiere en varios procesos celulares al nivel del ADN.
Además de STB, Yondelis (trabectedin) se encuentra actualmente en ensayos
clínicos de fase III en cáncer de ovario y en fase II en cáncer de próstata y de mama.
Ha sido designado medicamento huérfano para STB por la Comisión Europea (CE)
en 2001 y por la FDA de Estados Unidos en 2004, y medicamento huérfano para
cancer de ovario por la CE en 2003 y por la FDA en 2005.
Yondelis está siendo desarrollado por PharmaMar conjuntamente con Johnson &
Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. Si los estudios que llevan
a cabo tienen éxito y suponen la aprobación para la comercialización, el acuerdo
entre ambas compañías establece que PharmaMar comercializará Yondelis
(trabectedin) en Europa (incluida Europa del Este), mientras que Ortho Biotech
Products, L.P., lo comercializará en EE. UU., y Janssen-Cilag, lo hará en el resto del
mundo.
Lamellarin - D versus Irinotecan .
CNIO Descubre la 1ª conexion entre Vejez-Cancer y Epigenetica.
Muy importante este descubrimiento del CNIO y mas aun porque demuestran que La perdida de actividad del gen del síndrome de Werner debido a la metilación de su zona reguladora se ha hallado en diversos tipos de tumores de la anatomía humana, tanto sólidos (epiteliales) como blandos (mesenquimales), siendo el primer gen supresor tumoral que posee tan amplia distribución.
En este sentido, el investigador destaca que "la función normal del gen del síndrome de Werner es proteger nuestras células de las lesiones externas mediante la reparación del ADN, el material director de nuestras células".
Los fármacos contra los cuales la perdida del gen del síndrome de Werner confiere mayor sensibilidad son los llamados inhibidores de topoisomerasas y los agentes intercalantes del ADN. En el trabajo, el grupo de investigación del CNIO demuestra cómo la metilación del gen del síndrome de Werner en cáncer de colon predice una mayor respuesta a la acción del fármaco Irinotecan (CPT-11).........
.................y aqui es donde como siempre nuestras Biotecnologicas estan al quite , PharmaMar concretamente con el Yondelis ha realizado un ensayo clinico en combinacion con el Irinotecan y ya sabemos que el Yondelis® es una entidad química totalmente nueva con un mecanismo de acción multicomponente exclusivo. Es el único agente quimioterápico que se une al surco menor del ADN y dobla el ADN hacia el surco mayor, y ejerce su efecto terapéutico mediante diversas vías:
Interferencia en el mecanismo de reparación por escisión de nucleótidos asociada a la transcripción (TC-NER) para inducir la muerte celular.
Lentificación y detención de la división de las células tumorales y subsiguiente apoptosis (muerte celular programada) independiente de p53.
Inhibición de la activación de la transcripción de genes inducibles.
....pero lo mas impactante es la Lamellarina que bien podria ser el 7º Compuesto de PharmaMar en ensayos de Fase I en Humanos :
Se ha comprobado que la lamellarina D induce apoptosis en células de leucemia resistentes a la camptotecina, al promover la activación de la caspasa, la fragmentación del ADN y, dato especialmente significativo, la disfunción mitocondrial en sistemas tanto intactos como acelulares. El Dr J. Kluza, del Centre Oscar Lambret de Lille (Francia), ha presentado este nuevo mecanismo de acción, que se suma al ya bien establecido mecanismo de inhibición de la topoisomerasa I de la lamellarina D. El póster llega a la conclusión de que las mitocondrias pueden representar una nueva diana potencial de la lamellarina D.
La acción de la lamellarina D a nivel mitocondrial explica, al menos parcialmente, los efectos citotóxicos de este fármaco sobre las células de leucemia resistentes a la camptotecina (Irinotecan ).
Muy importante este descubrimiento del CNIO y mas aun porque demuestran que La perdida de actividad del gen del síndrome de Werner debido a la metilación de su zona reguladora se ha hallado en diversos tipos de tumores de la anatomía humana, tanto sólidos (epiteliales) como blandos (mesenquimales), siendo el primer gen supresor tumoral que posee tan amplia distribución.
En este sentido, el investigador destaca que "la función normal del gen del síndrome de Werner es proteger nuestras células de las lesiones externas mediante la reparación del ADN, el material director de nuestras células".
Los fármacos contra los cuales la perdida del gen del síndrome de Werner confiere mayor sensibilidad son los llamados inhibidores de topoisomerasas y los agentes intercalantes del ADN. En el trabajo, el grupo de investigación del CNIO demuestra cómo la metilación del gen del síndrome de Werner en cáncer de colon predice una mayor respuesta a la acción del fármaco Irinotecan (CPT-11).........
.................y aqui es donde como siempre nuestras Biotecnologicas estan al quite , PharmaMar concretamente con el Yondelis ha realizado un ensayo clinico en combinacion con el Irinotecan y ya sabemos que el Yondelis® es una entidad química totalmente nueva con un mecanismo de acción multicomponente exclusivo. Es el único agente quimioterápico que se une al surco menor del ADN y dobla el ADN hacia el surco mayor, y ejerce su efecto terapéutico mediante diversas vías:
Interferencia en el mecanismo de reparación por escisión de nucleótidos asociada a la transcripción (TC-NER) para inducir la muerte celular.
Lentificación y detención de la división de las células tumorales y subsiguiente apoptosis (muerte celular programada) independiente de p53.
Inhibición de la activación de la transcripción de genes inducibles.
....pero lo mas impactante es la Lamellarina que bien podria ser el 7º Compuesto de PharmaMar en ensayos de Fase I en Humanos :
Se ha comprobado que la lamellarina D induce apoptosis en células de leucemia resistentes a la camptotecina, al promover la activación de la caspasa, la fragmentación del ADN y, dato especialmente significativo, la disfunción mitocondrial en sistemas tanto intactos como acelulares. El Dr J. Kluza, del Centre Oscar Lambret de Lille (Francia), ha presentado este nuevo mecanismo de acción, que se suma al ya bien establecido mecanismo de inhibición de la topoisomerasa I de la lamellarina D. El póster llega a la conclusión de que las mitocondrias pueden representar una nueva diana potencial de la lamellarina D.
La acción de la lamellarina D a nivel mitocondrial explica, al menos parcialmente, los efectos citotóxicos de este fármaco sobre las células de leucemia resistentes a la camptotecina (Irinotecan ).
Cancer cell mitochondria targeted by marine antitumor drug lamellarin D
Cancer cell mitochondria targeted by marine antitumor drug lamellarin D
Released : May 17, 2006 7:05 AM
2006 MAY 17 - (NewsRx.com) -- Cancer cell mitochondria could be targeted by marine antitumor drug lamellarin D.
According to a study from France, "Lamellarin D is a marine alkaloid with a pronounced cytotoxicity against a large panel of cancer cell lines and is a potent inhibitor of topoisomerase I. However, lamellarin D maintains a marked cytotoxicity toward cell lines resistant to the reference topoisomerase I poison camptothecin. We therefore hypothesized that topoisomerase I is not the only cellular target for the drug."
"Using complementary cell-based assays, we provide evidence that lamellarin D acts on cancer cell mitochondria to induce apoptosis," explained J. Kluza and colleagues, INSERM U459. "Lamellarin D, unlike camptothecin, induces early disruption of the inner mitochondrial transmembrane potential (Delta psi(m) in the P388 leukemia cell line. The functional alterations are largely prevented by cyclosporin A, an inhibitor of the mitochondrial permeability transition (MPT), but not by the inhibitor of caspases, benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp(Ome)-fluoromethylketone.
"Delta psi(m) disruption is associated with mitochondrial swelling and cytochrome c leakage. Using a reliable real-time flow cytometric monitoring of Delta psi(m), and swelling of mitochondria isolated from leukemia cells, we show that lamellarin D has a direct NIPT-inducing effect. Furthermore, mitochondria are required in a cell-free system to mediate lamellarin D-induced nuclear apoptosis.
"The direct mitochondrial effect of lamellarin D accounts for the sensitivity of topoisomerase I-mutated P388CPT5 cells resistant to camptothecin. Interestingly, a tumor-active analogue of lamellarin D, designated PM031379, also exerts a direct proapoptotic action on mitochondria, with a more pronounced activity toward mitochondria of tumor cell lines compared with nontumor cell lines," stated the investigators.
The researchers concluded, "Altogether, this work reinforces the pharmacologic interest of the lamellarins and defines lamellarin D as a lead in the search for treatments against chemoresistant cancer cells."
Kluza and colleagues published the results of their research in Cancer Research (Cancer cell mitochondria are direct proapoptotic targets for the marine antitumor drug lamellarin D. Cancer Res, 2006;66(6):3177-3187).
For additional information, contact P. Marchetti, INSERM, U459, 1 Pl Verdun, F-59045 Lille, France.
The publisher of the journal Cancer Research can be contacted at: American Association Cancer Research, 615 Chestnut St., 17th Floor, Philadelphia, PA 19106-4404, USA.
Keywords: Lille, France, Apoptosis, Camptothecin, Cyclosporin, Cyclosporin A, Enzymes, Enzymology, Leukemia, Oncology, Proteins, Proteomics, Cancer Therapy, Topoisomerase I, Tumors, Chemotherapy, Lamellarin D, Camptothecin, Chemoresistance.
This article was prepared by Vaccine Weekly editors from staff and other reports. Copyright 2006, Vaccine Weekly via NewsRx.com.
Copyright 2006 Vaccine Weekly via NewsRx.com
Released : May 17, 2006 7:05 AM
2006 MAY 17 - (NewsRx.com) -- Cancer cell mitochondria could be targeted by marine antitumor drug lamellarin D.
According to a study from France, "Lamellarin D is a marine alkaloid with a pronounced cytotoxicity against a large panel of cancer cell lines and is a potent inhibitor of topoisomerase I. However, lamellarin D maintains a marked cytotoxicity toward cell lines resistant to the reference topoisomerase I poison camptothecin. We therefore hypothesized that topoisomerase I is not the only cellular target for the drug."
"Using complementary cell-based assays, we provide evidence that lamellarin D acts on cancer cell mitochondria to induce apoptosis," explained J. Kluza and colleagues, INSERM U459. "Lamellarin D, unlike camptothecin, induces early disruption of the inner mitochondrial transmembrane potential (Delta psi(m) in the P388 leukemia cell line. The functional alterations are largely prevented by cyclosporin A, an inhibitor of the mitochondrial permeability transition (MPT), but not by the inhibitor of caspases, benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp(Ome)-fluoromethylketone.
"Delta psi(m) disruption is associated with mitochondrial swelling and cytochrome c leakage. Using a reliable real-time flow cytometric monitoring of Delta psi(m), and swelling of mitochondria isolated from leukemia cells, we show that lamellarin D has a direct NIPT-inducing effect. Furthermore, mitochondria are required in a cell-free system to mediate lamellarin D-induced nuclear apoptosis.
"The direct mitochondrial effect of lamellarin D accounts for the sensitivity of topoisomerase I-mutated P388CPT5 cells resistant to camptothecin. Interestingly, a tumor-active analogue of lamellarin D, designated PM031379, also exerts a direct proapoptotic action on mitochondria, with a more pronounced activity toward mitochondria of tumor cell lines compared with nontumor cell lines," stated the investigators.
The researchers concluded, "Altogether, this work reinforces the pharmacologic interest of the lamellarins and defines lamellarin D as a lead in the search for treatments against chemoresistant cancer cells."
Kluza and colleagues published the results of their research in Cancer Research (Cancer cell mitochondria are direct proapoptotic targets for the marine antitumor drug lamellarin D. Cancer Res, 2006;66(6):3177-3187).
For additional information, contact P. Marchetti, INSERM, U459, 1 Pl Verdun, F-59045 Lille, France.
The publisher of the journal Cancer Research can be contacted at: American Association Cancer Research, 615 Chestnut St., 17th Floor, Philadelphia, PA 19106-4404, USA.
Keywords: Lille, France, Apoptosis, Camptothecin, Cyclosporin, Cyclosporin A, Enzymes, Enzymology, Leukemia, Oncology, Proteins, Proteomics, Cancer Therapy, Topoisomerase I, Tumors, Chemotherapy, Lamellarin D, Camptothecin, Chemoresistance.
This article was prepared by Vaccine Weekly editors from staff and other reports. Copyright 2006, Vaccine Weekly via NewsRx.com.
Copyright 2006 Vaccine Weekly via NewsRx.com
ET-743: a novel agent with activity in soft-tissue sarcomas.
2006 Jul;18
ET-743: a novel agent with activity in soft-tissue sarcomas.
Fayette J, Coquard IR, Alberti L, Boyle H, Meeus P, Decouvelaere AV, Thiesse P, Sunyach MP, Ranchere D, Blay JY.
aHopital Edouard Herriot, Service d'oncologie medicale, France bCentre Leon Berard, France cINSERM U590, Centre Leon Berard, Lyon, France.
PURPOSE OF REVIEW: ET-743 (ecteinascidin-743, trabectedin, Yondelis) is a natural marine product that has shown clinical activity in sarcoma. This paper reviews the current knowledge on this compound. RECENT FINDINGS: ET-743 interferes with several transcription factors, traps protein from the nucleotide-excision repair system, thus resulting in DNA damage, modulates gene expression, and blocks cells in the G2-M phase. In the clinical setting, after failure of standard treatment, ET-743 at 1.5 mg/m in 24 h continuous infusion every 21 days yielded an overall response rate close to 8% and stabilization rates of 30-40%, some lasting beyond 3 years. Leiomyosarcomas, liposarcomas, and synovial sarcomas may be the more sensitive histotypes. The major toxicities of ET-743 are hepatic - through biliary duct destruction - and hematologic. They are not cumulative and a significant number of patients may receive 12 courses or more. In a randomized Phase II study testing weekly ET-743 with treatment every 3 weeks, an improved progression-free survival rate was observed in the 3-weekly arm; the results of the follow-up Phase III trial should be available at the American Society of Clinical Oncology meeting of 2006. Phase I combination studies are in currently progress. SUMMARY: ET-743 is a novel active drug for sarcoma which yields prolonged disease-free survival in subsets of patients.
.Maki del Memorial sloan Cancer lo explica mejor que yo http://www.mskcc.org/mskcc/html/62455.cfm :
Early trials found that the response rate to ET-743 is low, with only about ten percent of tumors showing significant shrinkage. "But in two of the most common types of sarcoma, the drug occasionally works brilliantly," Dr. Maki said. These types are leiomyosarcoma (tumors of smooth muscle) and liposarcoma (tumors that originate in fat cells). The drug works by binding to the minor groove of DNA, thus changing the DNA's configuration and altering gene transcription.
"This drug really stands out as a novel agent for the treatment of sarcoma because it is a natural product," Dr. Maki said, explaining that most other sarcoma drugs currently in development are tyrosine-kinase targeted therapies. ET-743 is currently in trials designed to determine the best way to administer the drug as a single agent, and investigators have begun evaluating it in combination with other drugs -- including the natural products paclitaxel and doxorubicin (Adriamycin®).
ET-743: a novel agent with activity in soft-tissue sarcomas.
Fayette J, Coquard IR, Alberti L, Boyle H, Meeus P, Decouvelaere AV, Thiesse P, Sunyach MP, Ranchere D, Blay JY.
aHopital Edouard Herriot, Service d'oncologie medicale, France bCentre Leon Berard, France cINSERM U590, Centre Leon Berard, Lyon, France.
PURPOSE OF REVIEW: ET-743 (ecteinascidin-743, trabectedin, Yondelis) is a natural marine product that has shown clinical activity in sarcoma. This paper reviews the current knowledge on this compound. RECENT FINDINGS: ET-743 interferes with several transcription factors, traps protein from the nucleotide-excision repair system, thus resulting in DNA damage, modulates gene expression, and blocks cells in the G2-M phase. In the clinical setting, after failure of standard treatment, ET-743 at 1.5 mg/m in 24 h continuous infusion every 21 days yielded an overall response rate close to 8% and stabilization rates of 30-40%, some lasting beyond 3 years. Leiomyosarcomas, liposarcomas, and synovial sarcomas may be the more sensitive histotypes. The major toxicities of ET-743 are hepatic - through biliary duct destruction - and hematologic. They are not cumulative and a significant number of patients may receive 12 courses or more. In a randomized Phase II study testing weekly ET-743 with treatment every 3 weeks, an improved progression-free survival rate was observed in the 3-weekly arm; the results of the follow-up Phase III trial should be available at the American Society of Clinical Oncology meeting of 2006. Phase I combination studies are in currently progress. SUMMARY: ET-743 is a novel active drug for sarcoma which yields prolonged disease-free survival in subsets of patients.
.Maki del Memorial sloan Cancer lo explica mejor que yo http://www.mskcc.org/mskcc/html/62455.cfm :
Early trials found that the response rate to ET-743 is low, with only about ten percent of tumors showing significant shrinkage. "But in two of the most common types of sarcoma, the drug occasionally works brilliantly," Dr. Maki said. These types are leiomyosarcoma (tumors of smooth muscle) and liposarcoma (tumors that originate in fat cells). The drug works by binding to the minor groove of DNA, thus changing the DNA's configuration and altering gene transcription.
"This drug really stands out as a novel agent for the treatment of sarcoma because it is a natural product," Dr. Maki said, explaining that most other sarcoma drugs currently in development are tyrosine-kinase targeted therapies. ET-743 is currently in trials designed to determine the best way to administer the drug as a single agent, and investigators have begun evaluating it in combination with other drugs -- including the natural products paclitaxel and doxorubicin (Adriamycin®).
Aplidin Y Kahalalide ..... I+D desde la India .
APLIDIN
Apladin, a registered trademark of aplidine (dehydrodidemnin
B, 10) is a second-generation didemnin.
Apladin (10), first reported in 1990 in a patent application,
was isolated from the Mediterranean tunicate, Aplidium albicans,
[100]. The antitumor property of aplidin was first reported
in 1996 by PharmaMar [101, 102]. Total synthesis of
this compound was achieved recently [103]. Aplidin was
found to be active against solid tumors, and non-Hodgkins
lymphoma. Mechanistic study of aplidin revealed that it interferes
with the synthesis of DNA, proteins and induces
G1–G2 cell cycle arrest [104]. Aplidin exhibit cytotoxicity
since it inhibits the ornithine decarboxylase, an enzyme that
is critical in the process of tumor formation and growth and
angiogenesis. Recently, Taraboletti et al. [105] showed that
aplidin also inhibits the expression of the vascular endothelial
growth factor gene, having antiangiogenic effects.
Aplidin was found to be more active than didemnins in the
preclinical studies, and exhibited substantial activity against
a variety of solid tumor models, including tumors noted to be
resistant to didemnins [106]. On the basis of promising preclinical
data aplidin entered into phase I clinical trials in
Spain, Canada, UK, and France for the treatment of solid
tumors, and non-Hodgkins lymphoma utilizing different
schedules of administration [107-110]. It was observed that
treatment with aplidin has generally been well tolerated, and
most common side effects were asthenia, nausea, vomiting,
transient transaminitis and hypersensitivity reactions. Interestingly
aplidine does not induce hematological toxicity,
mucositis or alopecia. The main dose limiting factor was the
occurrence of neuromuscular toxicity with the elevation of
creatine kinase levels [109, 110]. Biopsies of affected muscles
showed muscular atrophy and loss of thick myosin filaments.
Interestingly, the use of L-carnitine appears to prevent
and ameliorate muscular toxicity [110]. Apladin was
found to selectively target and preferentially kill human leukemic
cells in blood samples taken from children and adults.
In these studies, it was observed that apladin was more selective
towards leukemia and lymphoma cells than towards
normal cells. In addition, the activity of Apladin was found
independent of other anticancer drugs commonly used in
leukemia and lymphoma. Recently this compound entered
into Phase II clinical trials. Phase II trials are going on in
Europe and Canada covering renal, head and neck, and medullary
thyroid. The mode of action of this novel molecule is
not yet known, but it appears to block VEGF secretion and
blocks the corresponding VEGF-VEGF-Receptor-1
autocrine loop in leukemic cells [105].
Item Type: Article or Paper
Subjects: Q Science > QD Chemistry
ID Code: 50
Deposited By: Dr. Diwan S. Rawat
Deposited On: 11 May 2006
Anti-Cancer Agents - Med. Chem., 2006, 6, 000-000 1
/06 $50.00+.00 © 2006 Bentham Science Publishers Ltd.
Marine Peptides and Related Compounds in Clinical Trial+
Diwan S. Rawat*, Mukesh C. Joshi, Penny Joshi and Himanshu Atheaya
Department of Chemistry, University of Delhi, Delhi-110007 India
******************************************************
Item Type: Article or Paper
Subjects: Q Science > QD Chemistry
ID Code: 50
Deposited By: Dr. Diwan S. Rawat
Deposited On: 11 May 2006
Anti-Cancer Agents - Med. Chem., 2006, 6, 000-000 1
/06 $50.00+.00 © 2006 Bentham Science Publishers Ltd.
Marine Peptides and Related Compounds in Clinical Trial+
Diwan S. Rawat*, Mukesh C. Joshi, Penny Joshi and Himanshu Atheaya
Department of Chemistry, University of Delhi, Delhi-110007 India
KAHALALIDE F
Number of depsipeptides have been isolated from the
sacoglossan mollusk Elysia rufescens Pease 1871 [39-41].
Later it was discovered that an alga, a Bryopsis sp. (Bryopsidaceae)
on which the mollusk feeds has also been a source of
kahalalide F (1) but concentration of the peptide in mollusk
was found to be much higher. Other peptides such as kahalalide
A-E, O [41] and liner peptide H, and J [40] were isolated
from E. rufescens, while kahalalide G was found in the
diet of the animal [40]. Kahalalide F and G possess unusual
2-dihydroaminobutyric acid moiety and these peptides also
contains 13 amino acids and 5-methylhexanoic acid at the Nterminus.
Kahalalide F (1) was isolated in poor yield from
the animal, and the alga collected at the same site, and was
found to be most active peptide in the series [43-45]. The
structure of kahalalide F (1) was determined by Hamann et
al. [39] but later questions were raised about the stereochemistries
given in the original structure [46].
Reinvestigation of stereochemical assignment revealed
that Valine 3 should be D-Valine and Valine 4 should be LValine,
rather than the reverse as reported earlier [47]. In
addition to potent activity against human colon and lung
cancers, kahalalide F exhibits activity against some pathogenic
microorganisms that causes opportunistic infections of
HIV/AIDS. Actual mode of action of this compound had not
yet been fully determined, but it is known that kahalalide F
target lysosomes [48] and has selectivity for tumor cells such
as prostate tumor. The compound was synthesized by solid
phase peptide techniques [49]. Kahalalide F (1) exhibits potent
in vitro cytotoxic activity against various cell lines such
as prostate, breast, colon carcinomas, neuroblastoma, chondrosarcoma,
and osteosarcoma [50, 51] with IC50 ranging
from 0.07 mM (PC3) to 0.28 mM (DU145, LNCaP, SKBR-
3, BT474, MCF7). Importantly, nontumor human cells such
as MCF10A, HUVEC, HMEC-1, and IMR90 were found to
be 5-40 times less sensitive to the drug (IC50 = 1.6-3.1 mM).
Kahalalide F exhibits cytotoxicity against human tumor
specimens such as breast, colon, non-small cell lung, and
ovarian carcinomas and has also shown in vivo activity
against human prostate cancer xenografts [52]. It has been
confirmed by flow cytometry analysis that kahalalide F induced
neither cell-cycle arrest nor apoptotic hypodiploid
peak. Confocal laser and electron microscopic study revealed
that kahalalide F treated cells underwent a series of profound
alterations including severe cytoplasmic swelling and vacuolization,
dilation and vesiculation of the endoplasmic reticulum,
mitochondrial damage, and plasma membrane rupture.
This compound was licensed to PharmaMar by University
of Hawaii in the 1990s, and preclinical studies were
conducted. On successful completion of preclinical studies,
in December 2000 this compound entered in phase I clinical
trials in Europe for the treatment of androgen independent
prostate cancer [53]. In the preclinical developments, the
compound was administered iv to male and female rats in
multiple doses (daily for 5 days) and dose dependent toxicities
were determined. Physiological changes such as clinical
signs and body weight of the rats during this procedure
were kept under observation. After the completion of the
experiment animals were necropsied, clinical signs and organ
weights were recorded, and tissues were examined microscopically.
It was observed that kahalalide F produced
lethality at 375 and 450 mg/kg in males and females, respectively,
and the maximum tolerated dose (MTD) was determined
to be 300 mg/kg (1800 mg/m2). The nervous system
was found to be a potential site of action for the lethality of
this compound. In the organ toxicity, kidney was found to be
the main target at dose level of 150 and 300 mg/kg. High
dose of kahalalide F (300 mg/kg) caused necrotizing inflammation
of bone marrow and peritrabecular osteocyte
hyperplasia of bone on day four, which recovers thereafter.
Due to local cytotoxicity, injury to blood vessels and surrounding
tissue at the injection site was observed. When kahalalide
F was administered once daily for five days at a
dose of 80 mg/kg per day (400 mg/kg total dose), gain of
slightly decreased body weight was the main drug related
effect. Therefore, this drug is considered to be safe at or near
80 mg/kg per day. These results demonstrate that daily administration
of kahalalide F for 5 days reduces drug-induced
toxicity, so this compound was taken up for further clinical
evaluation for the treatment of cancer. Currently this compound
is in the phase II clinical trials for the treatment of
prostate cancer [54]. Recently, conducted studies demonstrated
that kahalalide F induces cell death via “oncosis”
possibly triggered by lysosomal membrane depolarization in
both prostate and breast cancer cell lines [55].
Apladin, a registered trademark of aplidine (dehydrodidemnin
B, 10) is a second-generation didemnin.
Apladin (10), first reported in 1990 in a patent application,
was isolated from the Mediterranean tunicate, Aplidium albicans,
[100]. The antitumor property of aplidin was first reported
in 1996 by PharmaMar [101, 102]. Total synthesis of
this compound was achieved recently [103]. Aplidin was
found to be active against solid tumors, and non-Hodgkins
lymphoma. Mechanistic study of aplidin revealed that it interferes
with the synthesis of DNA, proteins and induces
G1–G2 cell cycle arrest [104]. Aplidin exhibit cytotoxicity
since it inhibits the ornithine decarboxylase, an enzyme that
is critical in the process of tumor formation and growth and
angiogenesis. Recently, Taraboletti et al. [105] showed that
aplidin also inhibits the expression of the vascular endothelial
growth factor gene, having antiangiogenic effects.
Aplidin was found to be more active than didemnins in the
preclinical studies, and exhibited substantial activity against
a variety of solid tumor models, including tumors noted to be
resistant to didemnins [106]. On the basis of promising preclinical
data aplidin entered into phase I clinical trials in
Spain, Canada, UK, and France for the treatment of solid
tumors, and non-Hodgkins lymphoma utilizing different
schedules of administration [107-110]. It was observed that
treatment with aplidin has generally been well tolerated, and
most common side effects were asthenia, nausea, vomiting,
transient transaminitis and hypersensitivity reactions. Interestingly
aplidine does not induce hematological toxicity,
mucositis or alopecia. The main dose limiting factor was the
occurrence of neuromuscular toxicity with the elevation of
creatine kinase levels [109, 110]. Biopsies of affected muscles
showed muscular atrophy and loss of thick myosin filaments.
Interestingly, the use of L-carnitine appears to prevent
and ameliorate muscular toxicity [110]. Apladin was
found to selectively target and preferentially kill human leukemic
cells in blood samples taken from children and adults.
In these studies, it was observed that apladin was more selective
towards leukemia and lymphoma cells than towards
normal cells. In addition, the activity of Apladin was found
independent of other anticancer drugs commonly used in
leukemia and lymphoma. Recently this compound entered
into Phase II clinical trials. Phase II trials are going on in
Europe and Canada covering renal, head and neck, and medullary
thyroid. The mode of action of this novel molecule is
not yet known, but it appears to block VEGF secretion and
blocks the corresponding VEGF-VEGF-Receptor-1
autocrine loop in leukemic cells [105].
Item Type: Article or Paper
Subjects: Q Science > QD Chemistry
ID Code: 50
Deposited By: Dr. Diwan S. Rawat
Deposited On: 11 May 2006
Anti-Cancer Agents - Med. Chem., 2006, 6, 000-000 1
/06 $50.00+.00 © 2006 Bentham Science Publishers Ltd.
Marine Peptides and Related Compounds in Clinical Trial+
Diwan S. Rawat*, Mukesh C. Joshi, Penny Joshi and Himanshu Atheaya
Department of Chemistry, University of Delhi, Delhi-110007 India
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Item Type: Article or Paper
Subjects: Q Science > QD Chemistry
ID Code: 50
Deposited By: Dr. Diwan S. Rawat
Deposited On: 11 May 2006
Anti-Cancer Agents - Med. Chem., 2006, 6, 000-000 1
/06 $50.00+.00 © 2006 Bentham Science Publishers Ltd.
Marine Peptides and Related Compounds in Clinical Trial+
Diwan S. Rawat*, Mukesh C. Joshi, Penny Joshi and Himanshu Atheaya
Department of Chemistry, University of Delhi, Delhi-110007 India
KAHALALIDE F
Number of depsipeptides have been isolated from the
sacoglossan mollusk Elysia rufescens Pease 1871 [39-41].
Later it was discovered that an alga, a Bryopsis sp. (Bryopsidaceae)
on which the mollusk feeds has also been a source of
kahalalide F (1) but concentration of the peptide in mollusk
was found to be much higher. Other peptides such as kahalalide
A-E, O [41] and liner peptide H, and J [40] were isolated
from E. rufescens, while kahalalide G was found in the
diet of the animal [40]. Kahalalide F and G possess unusual
2-dihydroaminobutyric acid moiety and these peptides also
contains 13 amino acids and 5-methylhexanoic acid at the Nterminus.
Kahalalide F (1) was isolated in poor yield from
the animal, and the alga collected at the same site, and was
found to be most active peptide in the series [43-45]. The
structure of kahalalide F (1) was determined by Hamann et
al. [39] but later questions were raised about the stereochemistries
given in the original structure [46].
Reinvestigation of stereochemical assignment revealed
that Valine 3 should be D-Valine and Valine 4 should be LValine,
rather than the reverse as reported earlier [47]. In
addition to potent activity against human colon and lung
cancers, kahalalide F exhibits activity against some pathogenic
microorganisms that causes opportunistic infections of
HIV/AIDS. Actual mode of action of this compound had not
yet been fully determined, but it is known that kahalalide F
target lysosomes [48] and has selectivity for tumor cells such
as prostate tumor. The compound was synthesized by solid
phase peptide techniques [49]. Kahalalide F (1) exhibits potent
in vitro cytotoxic activity against various cell lines such
as prostate, breast, colon carcinomas, neuroblastoma, chondrosarcoma,
and osteosarcoma [50, 51] with IC50 ranging
from 0.07 mM (PC3) to 0.28 mM (DU145, LNCaP, SKBR-
3, BT474, MCF7). Importantly, nontumor human cells such
as MCF10A, HUVEC, HMEC-1, and IMR90 were found to
be 5-40 times less sensitive to the drug (IC50 = 1.6-3.1 mM).
Kahalalide F exhibits cytotoxicity against human tumor
specimens such as breast, colon, non-small cell lung, and
ovarian carcinomas and has also shown in vivo activity
against human prostate cancer xenografts [52]. It has been
confirmed by flow cytometry analysis that kahalalide F induced
neither cell-cycle arrest nor apoptotic hypodiploid
peak. Confocal laser and electron microscopic study revealed
that kahalalide F treated cells underwent a series of profound
alterations including severe cytoplasmic swelling and vacuolization,
dilation and vesiculation of the endoplasmic reticulum,
mitochondrial damage, and plasma membrane rupture.
This compound was licensed to PharmaMar by University
of Hawaii in the 1990s, and preclinical studies were
conducted. On successful completion of preclinical studies,
in December 2000 this compound entered in phase I clinical
trials in Europe for the treatment of androgen independent
prostate cancer [53]. In the preclinical developments, the
compound was administered iv to male and female rats in
multiple doses (daily for 5 days) and dose dependent toxicities
were determined. Physiological changes such as clinical
signs and body weight of the rats during this procedure
were kept under observation. After the completion of the
experiment animals were necropsied, clinical signs and organ
weights were recorded, and tissues were examined microscopically.
It was observed that kahalalide F produced
lethality at 375 and 450 mg/kg in males and females, respectively,
and the maximum tolerated dose (MTD) was determined
to be 300 mg/kg (1800 mg/m2). The nervous system
was found to be a potential site of action for the lethality of
this compound. In the organ toxicity, kidney was found to be
the main target at dose level of 150 and 300 mg/kg. High
dose of kahalalide F (300 mg/kg) caused necrotizing inflammation
of bone marrow and peritrabecular osteocyte
hyperplasia of bone on day four, which recovers thereafter.
Due to local cytotoxicity, injury to blood vessels and surrounding
tissue at the injection site was observed. When kahalalide
F was administered once daily for five days at a
dose of 80 mg/kg per day (400 mg/kg total dose), gain of
slightly decreased body weight was the main drug related
effect. Therefore, this drug is considered to be safe at or near
80 mg/kg per day. These results demonstrate that daily administration
of kahalalide F for 5 days reduces drug-induced
toxicity, so this compound was taken up for further clinical
evaluation for the treatment of cancer. Currently this compound
is in the phase II clinical trials for the treatment of
prostate cancer [54]. Recently, conducted studies demonstrated
that kahalalide F induces cell death via “oncosis”
possibly triggered by lysosomal membrane depolarization in
both prostate and breast cancer cell lines [55].
15 septiembre 2006
Marie Curie Action ... Variolin - Lamellarin .
Early Stage Research Training – Marie Curie Action
ESTeam, an European Training programme in Marine Biology
FP6-EST-ESTeam
2006-2010
Deadline : May 26th 2006
Interviews : June 15-16th 2006
Starting in September 2006
ESTeam is a training programme for pre-doctoral fellows funded by the European Commission under the 6th framework programme. It provides early stage researchers with an advanced, interdisciplinary training in marine biology, with an emphasis on genomics, genetics and structural biology.
Located in Britanny (France), the Station Biologique de Roscoff (SBR) is a leading marine biology laboratory, with a focus on the genomics approaches on marine models and ecosystems.
Under ESTeam, the SBR proposes, over a 4-year period, to host 9 early stage researchers for completing a PhD thesis, starting in 2006, within its research teams and to incorporate 4 researchers for 1 year stay in its technological platforms, starting in 2007 and 2008.
http://marmic.mpg.de/marmic_cms/uploads_edit/abstracts_ESTeam_Roscoff.pdf
From Sea to Pharmacy: characterization of the intracellular mechanisms of action of new inhibitors of cell proliferation derived from marine organisms (variolin B, meridianins, hymenialdisine and lamellarins)
Supervisor: Laurent Meijer
Marine organisms constitute an original source of enzymes and inhibitors with great biotechnological potential in the pharmaceutical treatment for several important human diseases.
Nowadays it is estimated that 30-35 % of drug discovery programs in the pharmaceutical industry target protein kinases, the enzymes responsible for protein phosphorylation. Currently about 60 kinase inhibitors are undergoing clinical evaluation against cancers, inflammation, diabetes, neurodegenerative diseases. We have focused our efforts on the search for pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs), a class of enzymes involved in cancers, Alzheimer’s disease and stroke. The selectivity of such pharmacological inhibitors and their intracellular mechanism of action remains a matter of debate and extensive investigation. Using affinity chromatography on immobilized inhibitor and yeast genetics technology, we will investigate the binding partners of four inhibitors previously identified in the laboratory. These molecules - variolin B, meridianins, hymenialdisine and lamellarins – are all natural products derived from marine organisms. The synthesis of these molecules and analogs thereof is on hand, thus circumventing the supply issue generally associated with natural products. In addition the cellular action of these compounds will be studied in terms of cell proliferation arrest and cell death induction. The aim of this study is thus the characterization and optimization of new, marine organisms-derived leads for the pharmaceutical treatment of cancers, stroke and Alzheimer’s disease. Training will be provided in [1] biochemistry (enzymology, affinity chromatography), [2] cell biology (cell proliferation and cell death analysis), [3] molecular biology (cloning and expression of drug targets, yeast genetics), [4] pharmacology (molecular screening, drug characterization).
Deadline for application: 26 May 2006
Interview: 15-16 June 2006
Start in September 2006
ESTeam, an European Training programme in Marine Biology
FP6-EST-ESTeam
2006-2010
Deadline : May 26th 2006
Interviews : June 15-16th 2006
Starting in September 2006
ESTeam is a training programme for pre-doctoral fellows funded by the European Commission under the 6th framework programme. It provides early stage researchers with an advanced, interdisciplinary training in marine biology, with an emphasis on genomics, genetics and structural biology.
Located in Britanny (France), the Station Biologique de Roscoff (SBR) is a leading marine biology laboratory, with a focus on the genomics approaches on marine models and ecosystems.
Under ESTeam, the SBR proposes, over a 4-year period, to host 9 early stage researchers for completing a PhD thesis, starting in 2006, within its research teams and to incorporate 4 researchers for 1 year stay in its technological platforms, starting in 2007 and 2008.
http://marmic.mpg.de/marmic_cms/uploads_edit/abstracts_ESTeam_Roscoff.pdf
From Sea to Pharmacy: characterization of the intracellular mechanisms of action of new inhibitors of cell proliferation derived from marine organisms (variolin B, meridianins, hymenialdisine and lamellarins)
Supervisor: Laurent Meijer
Marine organisms constitute an original source of enzymes and inhibitors with great biotechnological potential in the pharmaceutical treatment for several important human diseases.
Nowadays it is estimated that 30-35 % of drug discovery programs in the pharmaceutical industry target protein kinases, the enzymes responsible for protein phosphorylation. Currently about 60 kinase inhibitors are undergoing clinical evaluation against cancers, inflammation, diabetes, neurodegenerative diseases. We have focused our efforts on the search for pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs), a class of enzymes involved in cancers, Alzheimer’s disease and stroke. The selectivity of such pharmacological inhibitors and their intracellular mechanism of action remains a matter of debate and extensive investigation. Using affinity chromatography on immobilized inhibitor and yeast genetics technology, we will investigate the binding partners of four inhibitors previously identified in the laboratory. These molecules - variolin B, meridianins, hymenialdisine and lamellarins – are all natural products derived from marine organisms. The synthesis of these molecules and analogs thereof is on hand, thus circumventing the supply issue generally associated with natural products. In addition the cellular action of these compounds will be studied in terms of cell proliferation arrest and cell death induction. The aim of this study is thus the characterization and optimization of new, marine organisms-derived leads for the pharmaceutical treatment of cancers, stroke and Alzheimer’s disease. Training will be provided in [1] biochemistry (enzymology, affinity chromatography), [2] cell biology (cell proliferation and cell death analysis), [3] molecular biology (cloning and expression of drug targets, yeast genetics), [4] pharmacology (molecular screening, drug characterization).
Deadline for application: 26 May 2006
Interview: 15-16 June 2006
Start in September 2006
Kahalalide F y A . AIDS .
http://chemdb.niaid.nih.gov/struct_search/lr/LR_HIV_OI.asp?LITREF=6098
Kahalalide - F :
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?sid=610702
SID: 610702
CID: 6436220, Kahalalide F, AIDS023790 ...
Source: NIAID(023790)
IUPAC: (2S)-N-[(1S)-4-amino-1-[[(1S,2R)-1-[[(3S,6E,9S,12S,15S,18S,19S)-9-benzyl-15-[(2R)-butan-2-yl]-6-ethylidene-19-methyl-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-3,12-dipropan-2-yl-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]carbamoyl]-2-methyl-butyl]carbamoyl]butyl]-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-3-hydroxy-2-[[(2S)-3-methyl-2-(5-methylhexanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]-3-methyl-butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide
MW: 1477.870 | MF: C75H124N14O16
*******************************************************
Kahalalide - A :
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?sid=610703
SID: 610703
CID: 72942, Kahalalide A, AIDS023791 ...
Source: NIAID(023791)
IUPAC: N-[(1S)-1-[[(3S,6S,9S,12S,15S,18S,19S)-12-benzyl-6-(1-hydroxyethyl)-3-(hydroxymethyl)-19-methyl-9,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]carbamoyl]-2-phenyl-ethyl]-2-methyl-butanamide
MW: 894.065 | MF: C46H67N7O11
Kahalalide - F :
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?sid=610702
SID: 610702
CID: 6436220, Kahalalide F, AIDS023790 ...
Source: NIAID(023790)
IUPAC: (2S)-N-[(1S)-4-amino-1-[[(1S,2R)-1-[[(3S,6E,9S,12S,15S,18S,19S)-9-benzyl-15-[(2R)-butan-2-yl]-6-ethylidene-19-methyl-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-3,12-dipropan-2-yl-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]carbamoyl]-2-methyl-butyl]carbamoyl]butyl]-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-3-hydroxy-2-[[(2S)-3-methyl-2-(5-methylhexanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]-3-methyl-butanoyl]amino]-3-methyl-butanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide
MW: 1477.870 | MF: C75H124N14O16
*******************************************************
Kahalalide - A :
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?sid=610703
SID: 610703
CID: 72942, Kahalalide A, AIDS023791 ...
Source: NIAID(023791)
IUPAC: N-[(1S)-1-[[(3S,6S,9S,12S,15S,18S,19S)-12-benzyl-6-(1-hydroxyethyl)-3-(hydroxymethyl)-19-methyl-9,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]carbamoyl]-2-phenyl-ethyl]-2-methyl-butanamide
MW: 894.065 | MF: C46H67N7O11
11 septiembre 2006
Pharma Mar y J&J crean patente mundial conjunta de Yondelis y Doxil .
Zeltia y J&J crean patente mundial conjunta de Yondelis y Doxil -Prensa
Hora: 09:31 Fuente: AFX
MADRID (AFX-España) - PharmaMar, filial de Zeltia SA, y Ortho Biotech, de Johnson & Johnson, han creado una patente mundial conjunta de Yondelis y Doxil, según publicó La Gaceta de los Negocios sin citar fuentes.
La patente conjunta tiene fecha de publicación del 4 de mayo de 2006, según indica el diario, que señala que los fármacos se utilizarán de forma combinada para el tratamiento de cáncer de ovario.
afxmadrid@afxnews.com
ped/jg/tg/meg
COPYRIGHT
Copyright AFX News Limited 2005. All rights reserved.
The copying, republication or redistribution of AFX News Content, including by framing or similar means, is expressly prohibited without the prior written consent of AFX News.
AFX News and AFX Financial News Logo are registered trademarks of AFX News Limited
**************************************
ANTICANCER TREATMENTS
Patent number: WO2006046080
Publication date: 2006-05-04
Inventor: GILLES ERARD (US); STERNAS LARS-AXEL (US); TRIFAN OVID (US); VAN DE VELDE HELGI (BE); TEITELBAUM APRIL (US)
Applicant: PHARMA MAR SA (ES); ORTHO BIOTECH PRODUCTS L P (US); RUFFLES GRAHAM KEITH (GB); GILLES ERARD (US); STERNAS LARS-AXEL (US); TRIFAN OVID (US); VAN DE VELDE HELGI (BE); TEITELBAUM APRIL (US)
Classification:
- international: A61K47/48; A61K47/48;
- european: A61K47/48W6D
Application number: WO2005GB50189 20051026
Priority number(s): US20040622163P 20041026
Abstract of WO2006046080
A method of treating the human body for cancer comprises administering an effective therapeutic amount of a Pegylated Liposomal form of the anthracycline Doxorubicin ("PLD"), in combination with an effective therapeutic amount of ET-743 .
Hora: 09:31 Fuente: AFX
MADRID (AFX-España) - PharmaMar, filial de Zeltia SA, y Ortho Biotech, de Johnson & Johnson, han creado una patente mundial conjunta de Yondelis y Doxil, según publicó La Gaceta de los Negocios sin citar fuentes.
La patente conjunta tiene fecha de publicación del 4 de mayo de 2006, según indica el diario, que señala que los fármacos se utilizarán de forma combinada para el tratamiento de cáncer de ovario.
afxmadrid@afxnews.com
ped/jg/tg/meg
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AFX News and AFX Financial News Logo are registered trademarks of AFX News Limited
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ANTICANCER TREATMENTS
Patent number: WO2006046080
Publication date: 2006-05-04
Inventor: GILLES ERARD (US); STERNAS LARS-AXEL (US); TRIFAN OVID (US); VAN DE VELDE HELGI (BE); TEITELBAUM APRIL (US)
Applicant: PHARMA MAR SA (ES); ORTHO BIOTECH PRODUCTS L P (US); RUFFLES GRAHAM KEITH (GB); GILLES ERARD (US); STERNAS LARS-AXEL (US); TRIFAN OVID (US); VAN DE VELDE HELGI (BE); TEITELBAUM APRIL (US)
Classification:
- international: A61K47/48; A61K47/48;
- european: A61K47/48W6D
Application number: WO2005GB50189 20051026
Priority number(s): US20040622163P 20041026
Abstract of WO2006046080
A method of treating the human body for cancer comprises administering an effective therapeutic amount of a Pegylated Liposomal form of the anthracycline Doxorubicin ("PLD"), in combination with an effective therapeutic amount of ET-743 .
ASCO 2006 , Abstracs Pharma Mar .
Sunday, 06/04/2006 2:00 PM - 6:00 PM Phase I study of trabectedin (T) in combination with docetaxel (D) in patients with advanced malignancies.Poster Number: C9 Abstract No: 2068 Presenter:Margaret Von Mehren
Sunday, 06/04/2006 2:00 PM - 6:00 PM Phase I and pharmacokinetics (PK) study of sequential paclitaxel and trabectedin every 2 weeks in patients with advanced solid tumors.Poster Number: 19 Abstract No: 2029 Presenter:Kyriakos Peter Papadopoulos, MD
Sunday, 06/04/2006 2:00 PM - 6:00 PM Phase I clinical and pharmacological trial of trabectedin (T) in 3 hour infusion every 3 weeks (3h/q3w) in patients with advanced cancer and hepatic function disorder.Poster Number: D9 Abstract No: 2080 Presenter:Ramon Salazar
Sunday, 06/04/2006 9:00 AM - 1:00 PM DNA repair functionality modulates the clinical outcome of patients with advanced sarcoma treated with trabectedin (ET-743).Poster Number: 8 Abstract No: 9522 Presenter:Patrick Schöffski, MD, MPH
Sunday, 06/04/2006 8:00 AM - 12:00 PM Phase II open label randomized study of trabectedin (T) given as two different dosing schedules in women with platinum-sensitive, recurrent ovarian carcinoma: Preliminary results.Poster Number: 23 Abstract No: 5031 Presenter:Jm Del Campo
Sunday, 06/04/2006 2:00 PM - 6:00 PM Population pharmacokinetics of trabectedin (ET-743) in subjects with cancer.Poster Number: 20 Abstract No: 2030 Presenter:Juan J Perez Ruixo
Sunday, 06/04/2006 2:00 PM - 6:00 PM Phase I combination study of trabectedin (T) and capecitabine (C) in patients with advanced malignancies.Poster Number: D8 Abstract No: 2079 Presenter:Lia Gore
Monday, 06/05/2006 1:00 PM - 5:00 PM Semi-physiological pharmacokinetic/pharmacodynamic (PKPD) model for trabectedin-induced neutropenia.Poster Number: M3 Abstract No: 9575 Presenter:Jeremy Hing
Saturday, 06/03/2006 4:15 PM - 4:30 PM Patterns of tumor response to trabectedin (ET743) in myxoid liposarcomas.Abstract No: 9511 Presenter:Federica Grosso, MD
Monday, 06/05/2006 1:00 PM - 5:00 PM Assessment of trabectedin (T) induced liver toxicity with correlation to liver morphology in a phase I study of T + pegylated liposomal doxorubicin (PLD).Poster Number: L3 Abstract No: 9568 Presenter:Antoine Yver
Sunday, 06/04/2006
2:00 PM - 6:00 PM Preliminary data of a phase I-II clinical and pharmacokinetic study of plitidepsin in children with malignant tumors. On behalf of the European ITCC (Innovative Therapies for Children with Cancer) Consortium.
Poster Number: V11 Abstract No: 9060 Presenter:
Birgit Geoerger Pediatric Cancer Details ... Bldg B, Level 1, Hall B5
Sunday, 06/04/2006 2:00 PM - 6:00 PM Phase I and pharmacokinetics (PK) study of sequential paclitaxel and trabectedin every 2 weeks in patients with advanced solid tumors.Poster Number: 19 Abstract No: 2029 Presenter:Kyriakos Peter Papadopoulos, MD
Sunday, 06/04/2006 2:00 PM - 6:00 PM Phase I clinical and pharmacological trial of trabectedin (T) in 3 hour infusion every 3 weeks (3h/q3w) in patients with advanced cancer and hepatic function disorder.Poster Number: D9 Abstract No: 2080 Presenter:Ramon Salazar
Sunday, 06/04/2006 9:00 AM - 1:00 PM DNA repair functionality modulates the clinical outcome of patients with advanced sarcoma treated with trabectedin (ET-743).Poster Number: 8 Abstract No: 9522 Presenter:Patrick Schöffski, MD, MPH
Sunday, 06/04/2006 8:00 AM - 12:00 PM Phase II open label randomized study of trabectedin (T) given as two different dosing schedules in women with platinum-sensitive, recurrent ovarian carcinoma: Preliminary results.Poster Number: 23 Abstract No: 5031 Presenter:Jm Del Campo
Sunday, 06/04/2006 2:00 PM - 6:00 PM Population pharmacokinetics of trabectedin (ET-743) in subjects with cancer.Poster Number: 20 Abstract No: 2030 Presenter:Juan J Perez Ruixo
Sunday, 06/04/2006 2:00 PM - 6:00 PM Phase I combination study of trabectedin (T) and capecitabine (C) in patients with advanced malignancies.Poster Number: D8 Abstract No: 2079 Presenter:Lia Gore
Monday, 06/05/2006 1:00 PM - 5:00 PM Semi-physiological pharmacokinetic/pharmacodynamic (PKPD) model for trabectedin-induced neutropenia.Poster Number: M3 Abstract No: 9575 Presenter:Jeremy Hing
Saturday, 06/03/2006 4:15 PM - 4:30 PM Patterns of tumor response to trabectedin (ET743) in myxoid liposarcomas.Abstract No: 9511 Presenter:Federica Grosso, MD
Monday, 06/05/2006 1:00 PM - 5:00 PM Assessment of trabectedin (T) induced liver toxicity with correlation to liver morphology in a phase I study of T + pegylated liposomal doxorubicin (PLD).Poster Number: L3 Abstract No: 9568 Presenter:Antoine Yver
Sunday, 06/04/2006
2:00 PM - 6:00 PM Preliminary data of a phase I-II clinical and pharmacokinetic study of plitidepsin in children with malignant tumors. On behalf of the European ITCC (Innovative Therapies for Children with Cancer) Consortium.
Poster Number: V11 Abstract No: 9060 Presenter:
Birgit Geoerger Pediatric Cancer Details ... Bldg B, Level 1, Hall B5
Granulatamides A y B.....of 16 human tumor cell lines .
Granulatamides a and B, cytotoxic tryptamine derivatives from the soft coral eunicellagranulata.
Reyes F, Martin R, Fernandez R
Medicinal Chemistry Department, PharmaMar S.A.U., Pol. Ind. La Mina Norte, Avenida de los Reyes 1, 28770 (Colmenar Viejo) Madrid, Spain.
Two new tryptamine derivatives, granulatamides A (1) and B (2), were isolated from the 2-propanol extract of the soft coral Eunicella granulata. Their structures were determined on the basis of detailed spectroscopic analysis and comparison with previously published data for similar compounds. Both compounds showed moderate in vitro cytotoxicity against a panel of 16 human tumor cell lines.
Reyes F, Martin R, Fernandez R
Medicinal Chemistry Department, PharmaMar S.A.U., Pol. Ind. La Mina Norte, Avenida de los Reyes 1, 28770 (Colmenar Viejo) Madrid, Spain.
Two new tryptamine derivatives, granulatamides A (1) and B (2), were isolated from the 2-propanol extract of the soft coral Eunicella granulata. Their structures were determined on the basis of detailed spectroscopic analysis and comparison with previously published data for similar compounds. Both compounds showed moderate in vitro cytotoxicity against a panel of 16 human tumor cell lines.
Ovarian Cancer End Points Workshop .
Ovarian Cancer End Points Workshop
April 26, 2006
Bethesda North Marriott Hotel and Conference Center
5701 Marinelli Road, Bethesda, MD
Presented by the U.S. Food and Drug Administration and the American Society of Clinical Oncology
Co-sponsored by the American Association for Cancer Research Potential Biomarker & Endpoint Research Priorities
3:45 – 4:45 p.m.
In this session of the workshop, the panelists will consider what additional research may be required to move the most promising endpoints/biomarkers along to the next step. Discussion Leader Edward L. Trimble, MD, MPH Head, Gynecologic Cancer Therapeutics & Quality of Cancer Care Therapeutics Clinical Investigations Branch Cancer Therapy Evaluation Program Division of Cancer Treatment & Diagnosis National Cancer Institute National Institutes of Health Bethesda, MD 20892-7436 Topics for Discussion 1. Review of ongoing and planned Phase III trials in ovarian cancer 2. Potential research priorities a. Further individual-patient-data analysis of completed first-line ovarian cancer studies to evaluate the correlation between PFS and OS b. Further individual-patient-date analysis of completed ovarian cancer studies to evaluate the correlation between RECIST progression criteria and GCIG CA 125 progression c. Evaluation of GCIG CA 125 response criteria compared to RECIST response criteria in Phase II trials of novel agents d. Evaluation of radiological intermediate endpoints (FDG-PET, etc.) as markers of refractory disease, persistent disease, or recurrent disease; correlation with PFS and OS e. Evaluation of symptom benefit for ovarian cancer-related symptoms in second-line trials
April 26, 2006
Bethesda North Marriott Hotel and Conference Center
5701 Marinelli Road, Bethesda, MD
Presented by the U.S. Food and Drug Administration and the American Society of Clinical Oncology
Co-sponsored by the American Association for Cancer Research Potential Biomarker & Endpoint Research Priorities
3:45 – 4:45 p.m.
In this session of the workshop, the panelists will consider what additional research may be required to move the most promising endpoints/biomarkers along to the next step. Discussion Leader Edward L. Trimble, MD, MPH Head, Gynecologic Cancer Therapeutics & Quality of Cancer Care Therapeutics Clinical Investigations Branch Cancer Therapy Evaluation Program Division of Cancer Treatment & Diagnosis National Cancer Institute National Institutes of Health Bethesda, MD 20892-7436 Topics for Discussion 1. Review of ongoing and planned Phase III trials in ovarian cancer 2. Potential research priorities a. Further individual-patient-data analysis of completed first-line ovarian cancer studies to evaluate the correlation between PFS and OS b. Further individual-patient-date analysis of completed ovarian cancer studies to evaluate the correlation between RECIST progression criteria and GCIG CA 125 progression c. Evaluation of GCIG CA 125 response criteria compared to RECIST response criteria in Phase II trials of novel agents d. Evaluation of radiological intermediate endpoints (FDG-PET, etc.) as markers of refractory disease, persistent disease, or recurrent disease; correlation with PFS and OS e. Evaluation of symptom benefit for ovarian cancer-related symptoms in second-line trials
Pharma Mar y NeuroPharma reciben de DGPT Subvenciones
BOE 2006-04-21 - Bloque 011
http://boe.bankhacker.com/2006-04-21/011/
NEUROPHARMA S.A.NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN NEUROREGENERACIÓN: CULTIVOS
INMORTALIZA-DOS DE GLIA ENVOLVENTE Y DIFERENCIACIÓN NEURAL CON TDZDS.19.950,00
NEUROPHARMA S.A.PROYECTO DE INHIBIDORES DE GSK-3: UNA NUEVA ESTRATEGIA TERAPEUTICA PARA LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTROS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS.35.000,00
PHARMA MAR, S.A. SOCIEDAD UNIPERSONAL.PROYECTO DE I+D DE NUEVAS MOLECULAS ANTITUMORALES
(MYRIAPORONA, XANTONA, ENYNO, STOLONOXICOS, MB-2 Y ABAD-8).34.000,00
NEUROPHARMA S.A.NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN NEUROREGENERACIÓN: CULTIVOS
INMORTALI-ZADOS DE GLIA ENVOLVENTE Y DIFERENCIACIÓN NEURAL CON TDZDS.129.600,00
NEUROPHARMA S.A.PROYECTO DE INHIBIDORES DE GSK-3: UNA NUEVA ESTRATEGIA TERAPEUTICA PARA LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTROS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS.220.000,00
PHARMA MAR, S.A. SOCIEDAD UNIPERSONAL.IDENTIFICACION DE MARCADORES MOLECULARES DE
RESPUESTA A FARMACOS ANTITU-MORALES.694.200,00
PHARMA MAR, S.A. SOCIEDAD UNIPERSONAL.PROYECTO DE I+D DE NUEVAS MOLECULAS ANTITUMORALES
(MYRIAPORONA, XANTONA, ENYNO, STOLONOXICOS, MB-2 Y ABAD-8).276.250,00
http://boe.bankhacker.com/2006-04-21/011/
NEUROPHARMA S.A.NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN NEUROREGENERACIÓN: CULTIVOS
INMORTALIZA-DOS DE GLIA ENVOLVENTE Y DIFERENCIACIÓN NEURAL CON TDZDS.19.950,00
NEUROPHARMA S.A.PROYECTO DE INHIBIDORES DE GSK-3: UNA NUEVA ESTRATEGIA TERAPEUTICA PARA LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTROS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS.35.000,00
PHARMA MAR, S.A. SOCIEDAD UNIPERSONAL.PROYECTO DE I+D DE NUEVAS MOLECULAS ANTITUMORALES
(MYRIAPORONA, XANTONA, ENYNO, STOLONOXICOS, MB-2 Y ABAD-8).34.000,00
NEUROPHARMA S.A.NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN NEUROREGENERACIÓN: CULTIVOS
INMORTALI-ZADOS DE GLIA ENVOLVENTE Y DIFERENCIACIÓN NEURAL CON TDZDS.129.600,00
NEUROPHARMA S.A.PROYECTO DE INHIBIDORES DE GSK-3: UNA NUEVA ESTRATEGIA TERAPEUTICA PARA LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTROS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS.220.000,00
PHARMA MAR, S.A. SOCIEDAD UNIPERSONAL.IDENTIFICACION DE MARCADORES MOLECULARES DE
RESPUESTA A FARMACOS ANTITU-MORALES.694.200,00
PHARMA MAR, S.A. SOCIEDAD UNIPERSONAL.PROYECTO DE I+D DE NUEVAS MOLECULAS ANTITUMORALES
(MYRIAPORONA, XANTONA, ENYNO, STOLONOXICOS, MB-2 Y ABAD-8).276.250,00
Pharma Mar y CSIC en la Antartida .
INVESTIGACIÓN
Científicos gallegos investigan en la Antártida sustancias anticáncer
Son biólogos de la USC y clasifican especies con potencial sanitario
Participan en un proyecto del CSIC que analiza por primera vez el mar de Weddell
(Firma: Xosé V. Gago | Lugar: santiago)
Pilar Ríos López y Francisco Javier Cristobo, miembros del Instituto de Acuicultura de la Universidad de Santiago, forman parte del equipo que el Consejo Superior de Investigaciones Científicas ha enviado a la Antártida y al mar de Weddell, para estudiar las sustancias naturales bioactivas presentes en organismos invertebrados que viven en el fondo marino, llamados bentónicos, que habitan en esos lugares. El CSIC espera que la investigación sirva para encontrar compuestos con aplicaciones en la fabricación de fármacos antitumorales.
El trabajo de Pilar Ríos y Francisco Javier Cristobo se desarrolla en el campo de la biología, y consiste en la clasificación de las especies analizadas para que su identificación en el futuro resulte lo más sencilla posible. Se trata de un trabajo «moi importante», afirma el catedrático de zoología marina de la USC, Victoriano Urigorri, ya que «existen multitude de especies diferentes, todas coas súas propiedades, polo que identificalas claramente é fundamental».
La investigación del CSIC se enmarca en el proyecto Ecoquim-2, que es el primero en estudiar la ecología química del mar de Weddell. En él participan expertos en taxonomía, biología, ecología, anatomía y química de las universidades de Santiago, Alicante, Barcelona, Bochum (Alemania); y la estadounidense de Alaska-Fairbanks. Las muestras obtenidas serán analizadas por la farmacéutica española Pharmamar con la intención de desarrollar productos anticancerígenos.
La coordinadora del proyecto, Conxita Ávila, que es investigadora del CSIC en Blanes, afirma que existen «elevadas posibilidades» de encontrar sustancias con potencial farmacológico, ya que «más del 25% de las muestras presenta algún tipo de actividad».
Ávila recuerda, además, que el 60% de las drogas que se encuentran en fase clínica de investigación, entre ellas los anticancerígenos, proceden de productos naturales o derivados. Unas sustancias que se obtienen principalmente de organismos marinos. Y entre los que destacan los bentónicos, que, según explica Victoriano Urigorri, «están fixos ao leito mariño e non poden fuxir, polo que teñen que xerar sustancias que lles permitan defenderse dos depredadores». Son esos compuestos los que tienen potenciales aplicaciones en medicina.
El trabajo de recogida de muestras de invertebrados bentónicos del equipo del CSIC se desarrolló en las islas Decepción y Livinstong. La labor se desarrolló durante la última campaña antártica del buque de investigación oceanográfica Hespérides , que comenzó el pasado 2 de enero. El grupo de científicos empleó varias técnicas de dragado y nasas de pesca, además de un robot marino que permitió examinar el fondo marino de la isla Livinstong.
Poco después, los investigadores realizaron un análisis de repelencia con parte de los organismos recogidos en la base Gabriel de Castilla, en la isla Decepción. Una de las pruebas consistió en examinar la reacción de una estrella de mar depredadora, llamada Odontaster validus , ante extractos químicos de organismos bentónicos procedentes del mar de Weddell.
La presencia de investigadores gallegos, principalmente de la estación de A Graña y del Instituto de investigaciones Mariñas, en las expediciones científicas en la Antártida, que es un auténtico laboratorio vivo, son una constante desde hace años. A finales del año 2003, un equipo de cuatro sabios gallegos ya participó en una misión de análisis de organismos del continente helado. En esas fechas se desarrollaba primera fase del proyecto Ecoquim, que acabará en 2007, y que en su anterior etapa permitió el descubrimiento de nuevas especies como el molusco Tritonia dantarti en la isla Bouvet.
Científicos gallegos investigan en la Antártida sustancias anticáncer
Son biólogos de la USC y clasifican especies con potencial sanitario
Participan en un proyecto del CSIC que analiza por primera vez el mar de Weddell
(Firma: Xosé V. Gago | Lugar: santiago)
Pilar Ríos López y Francisco Javier Cristobo, miembros del Instituto de Acuicultura de la Universidad de Santiago, forman parte del equipo que el Consejo Superior de Investigaciones Científicas ha enviado a la Antártida y al mar de Weddell, para estudiar las sustancias naturales bioactivas presentes en organismos invertebrados que viven en el fondo marino, llamados bentónicos, que habitan en esos lugares. El CSIC espera que la investigación sirva para encontrar compuestos con aplicaciones en la fabricación de fármacos antitumorales.
El trabajo de Pilar Ríos y Francisco Javier Cristobo se desarrolla en el campo de la biología, y consiste en la clasificación de las especies analizadas para que su identificación en el futuro resulte lo más sencilla posible. Se trata de un trabajo «moi importante», afirma el catedrático de zoología marina de la USC, Victoriano Urigorri, ya que «existen multitude de especies diferentes, todas coas súas propiedades, polo que identificalas claramente é fundamental».
La investigación del CSIC se enmarca en el proyecto Ecoquim-2, que es el primero en estudiar la ecología química del mar de Weddell. En él participan expertos en taxonomía, biología, ecología, anatomía y química de las universidades de Santiago, Alicante, Barcelona, Bochum (Alemania); y la estadounidense de Alaska-Fairbanks. Las muestras obtenidas serán analizadas por la farmacéutica española Pharmamar con la intención de desarrollar productos anticancerígenos.
La coordinadora del proyecto, Conxita Ávila, que es investigadora del CSIC en Blanes, afirma que existen «elevadas posibilidades» de encontrar sustancias con potencial farmacológico, ya que «más del 25% de las muestras presenta algún tipo de actividad».
Ávila recuerda, además, que el 60% de las drogas que se encuentran en fase clínica de investigación, entre ellas los anticancerígenos, proceden de productos naturales o derivados. Unas sustancias que se obtienen principalmente de organismos marinos. Y entre los que destacan los bentónicos, que, según explica Victoriano Urigorri, «están fixos ao leito mariño e non poden fuxir, polo que teñen que xerar sustancias que lles permitan defenderse dos depredadores». Son esos compuestos los que tienen potenciales aplicaciones en medicina.
El trabajo de recogida de muestras de invertebrados bentónicos del equipo del CSIC se desarrolló en las islas Decepción y Livinstong. La labor se desarrolló durante la última campaña antártica del buque de investigación oceanográfica Hespérides , que comenzó el pasado 2 de enero. El grupo de científicos empleó varias técnicas de dragado y nasas de pesca, además de un robot marino que permitió examinar el fondo marino de la isla Livinstong.
Poco después, los investigadores realizaron un análisis de repelencia con parte de los organismos recogidos en la base Gabriel de Castilla, en la isla Decepción. Una de las pruebas consistió en examinar la reacción de una estrella de mar depredadora, llamada Odontaster validus , ante extractos químicos de organismos bentónicos procedentes del mar de Weddell.
La presencia de investigadores gallegos, principalmente de la estación de A Graña y del Instituto de investigaciones Mariñas, en las expediciones científicas en la Antártida, que es un auténtico laboratorio vivo, son una constante desde hace años. A finales del año 2003, un equipo de cuatro sabios gallegos ya participó en una misión de análisis de organismos del continente helado. En esas fechas se desarrollaba primera fase del proyecto Ecoquim, que acabará en 2007, y que en su anterior etapa permitió el descubrimiento de nuevas especies como el molusco Tritonia dantarti en la isla Bouvet.
NP031112 inicia la Fase I en Alemania , para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer .
Neuropharma introduce en ensayos clínicos su primer fármaco para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
• Las primeras pruebas demuestran que la molécula NP031112 tiene un potencial terapéutico muy innovador
• La fase I constará de dos partes: en la primera se administrará el fármaco en escalado de dosis única y en la segunda, con una sola dosis durante siete días
Madrid, 24 de Abril de 2006. Neuropharma, filial del grupo Zeltia especializada en la investigación y desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, ha logrado situar en ensayos clínicos su primera molécula para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se trata del NP031112, molécula que actúa como inhibidor selectivo de GSK3. El compuesto ha recibido la aprobación de las autoridades alemanas y del comité ético correspondiente para el inicio de los ensayos clínicos como fármaco capaz de modificar la evolución de la enfermedad de Alzheimer en los pacientes afectados. De esta forma, la compañía ha logrado alcanzar su primer gran hito, consiguiendo situar un compuesto en fase clínica en algo más de dos años desde su descubrimiento.
Las pruebas de concepto realizadas en animales junto con las pruebas regulatorias toxicológicas y de seguridad han demostrado las posibilidades reales el compuesto para tratar la enfermedad de Alzheimer con unos efectos secundarios manejables y un potencial terapéutico muy innovador.
La compañía ha diseñado la fase I (pruebas de seguridad y escalado de dosis en voluntarios sanos) en la unidad que Parexel (CRO – Contract Research Organization- experta en la realización y monitorización de ensayos clínicos) tiene en Berlín. Dicha fase constará de dos partes. En la primera se administrará el fármaco de manera única, con escalado de dosis. En una segunda parte, la administración se llevará a cabo en una única dosis repetida durante siete días. Todo ello con el fin definir la dosis óptima para el posterior diseño de las fases clínicas II y III.
Según José María Fernández Sousa-Faro, presidente del Grupo Zeltia, "este hito conseguido por Neuropharma demuestra que Zeltia está investigando nuevos tratamientos, no sólo contra el cáncer a través de PharmaMar, sino también para luchar contra otras enfermedades socialmente importantes, como es el caso de la enfermedad de Alzheimer".
Pilar de la Huerta, Directora General de la sociedad, señaló que "es un momento muy emocionante para todo Neuropharma. En menos de tres años hemos conseguido comenzar los ensayos clínicos con una molécula prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Estamos siendo fieles al cumplimiento de los hitos que la compañía estableció en el plan de negocio que diseñó a cinco años en el verano de 2004. Nos sentimos satisfechos de nuestro trabajo y esfuerzo, a la vez que ilusionados por los excelentes resultados que
hemos estado teniendo con esta molécula. Confiamos en que el comportamiento de la misma en ensayos clínicos respalde nuestra expectativa".
*****************************************
Neuropharma Alzheimer drug OK'd for trial
MADRID, April 24 (UPI) -- Neuropharma said Monday German authorities have approved a phase 1 trial of its potential Alzheimer's treatment, NPO31112.
The phase 1 study will consist of two stages and involve healthy volunteers. In the first stage, NPO31112 will be administered in escalating single doses. In the second stage, a repeated dose will be administered for seven days to establish the safe doses for phase 2 and 3 trials, Neuropharma said.
The phase 1 trial will be carried out by Parexel in Berlin.
Neuropharma said animal studies and regulatory safety studies have indicated NP031112, which inhibits GSK3, could potentially "treat Alzheimer's with a few manageable side effects and a very innovative therapeutic potential."
© Copyright 2006 United Press International, Inc. All Rights Reserved
• Las primeras pruebas demuestran que la molécula NP031112 tiene un potencial terapéutico muy innovador
• La fase I constará de dos partes: en la primera se administrará el fármaco en escalado de dosis única y en la segunda, con una sola dosis durante siete días
Madrid, 24 de Abril de 2006. Neuropharma, filial del grupo Zeltia especializada en la investigación y desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, ha logrado situar en ensayos clínicos su primera molécula para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se trata del NP031112, molécula que actúa como inhibidor selectivo de GSK3. El compuesto ha recibido la aprobación de las autoridades alemanas y del comité ético correspondiente para el inicio de los ensayos clínicos como fármaco capaz de modificar la evolución de la enfermedad de Alzheimer en los pacientes afectados. De esta forma, la compañía ha logrado alcanzar su primer gran hito, consiguiendo situar un compuesto en fase clínica en algo más de dos años desde su descubrimiento.
Las pruebas de concepto realizadas en animales junto con las pruebas regulatorias toxicológicas y de seguridad han demostrado las posibilidades reales el compuesto para tratar la enfermedad de Alzheimer con unos efectos secundarios manejables y un potencial terapéutico muy innovador.
La compañía ha diseñado la fase I (pruebas de seguridad y escalado de dosis en voluntarios sanos) en la unidad que Parexel (CRO – Contract Research Organization- experta en la realización y monitorización de ensayos clínicos) tiene en Berlín. Dicha fase constará de dos partes. En la primera se administrará el fármaco de manera única, con escalado de dosis. En una segunda parte, la administración se llevará a cabo en una única dosis repetida durante siete días. Todo ello con el fin definir la dosis óptima para el posterior diseño de las fases clínicas II y III.
Según José María Fernández Sousa-Faro, presidente del Grupo Zeltia, "este hito conseguido por Neuropharma demuestra que Zeltia está investigando nuevos tratamientos, no sólo contra el cáncer a través de PharmaMar, sino también para luchar contra otras enfermedades socialmente importantes, como es el caso de la enfermedad de Alzheimer".
Pilar de la Huerta, Directora General de la sociedad, señaló que "es un momento muy emocionante para todo Neuropharma. En menos de tres años hemos conseguido comenzar los ensayos clínicos con una molécula prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Estamos siendo fieles al cumplimiento de los hitos que la compañía estableció en el plan de negocio que diseñó a cinco años en el verano de 2004. Nos sentimos satisfechos de nuestro trabajo y esfuerzo, a la vez que ilusionados por los excelentes resultados que
hemos estado teniendo con esta molécula. Confiamos en que el comportamiento de la misma en ensayos clínicos respalde nuestra expectativa".
*****************************************
Neuropharma Alzheimer drug OK'd for trial
MADRID, April 24 (UPI) -- Neuropharma said Monday German authorities have approved a phase 1 trial of its potential Alzheimer's treatment, NPO31112.
The phase 1 study will consist of two stages and involve healthy volunteers. In the first stage, NPO31112 will be administered in escalating single doses. In the second stage, a repeated dose will be administered for seven days to establish the safe doses for phase 2 and 3 trials, Neuropharma said.
The phase 1 trial will be carried out by Parexel in Berlin.
Neuropharma said animal studies and regulatory safety studies have indicated NP031112, which inhibits GSK3, could potentially "treat Alzheimer's with a few manageable side effects and a very innovative therapeutic potential."
© Copyright 2006 United Press International, Inc. All Rights Reserved
NeuroPharma prepara otra ampliacion de 30-40 Mill para Otoño .
28/04/2006 - 09:31 - MADRID, 28 ABR. (Bolsamania.com/BMS) .-
Neuropharma, filial de ZELTIA (ZEL) dedicada a la investigación y desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, espera realizar una ampliación de capital de entre EUR 30 y 40 millones el próximo otoño, según declaraciones de su directora general, Pilar de la Huerta, al diario La Gaceta de los Negocios. Según la directiva, la compañía ya ha recibido “el interés de inversores antiguos y nuevos fondos de inversión para acudir a esta ampliación”. Esta nueva ampliación de capital proporcionara fondos a Neuropharma para seguir con sus investigaciones en 2007 y 2008.
Fuente: Informe diario de Link Securities
Zeltia decidida a continuar investigando sobre el Alzheimer
28/04/2006 - 11:38 - Zeltia parece decidida a seguir invirtiendo en su rama de I+D. Neuropharma, filial de Zeltia dedicada a la investigación del Alzheimer, pretende realizar una ampliación de capital de entre 30 y 40 millones de euros en otoño, con el objetivo de captar más fondos para sus investigaciones.
La compañía fue una de las que más bajó al cierre de ayer, después de presentar sus cuentas en números rojos. Pese a las pérdidas, las inversiones de Zeltia en I+D se incrementaron un 32% durante el primer trimestre de 2006, alcanzando los 11,7 millones de euros.
Neuropharma ha dado entrada en fase I a la molécula NP031112, un fármaco para el Alzheimer. Desde Ibersecurities creen que la noticia es positiva para Zeltia, ya que demuestra el avance en sus investigaciones en otras áreas distintas a las del cáncer. A este respecto, la filial Neuropharma ha anunciado también su intención de crecer en otros campos como las lesiones medulares, la esclerosis o el dolor neuropático.
Neuropharma, filial de ZELTIA (ZEL) dedicada a la investigación y desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, espera realizar una ampliación de capital de entre EUR 30 y 40 millones el próximo otoño, según declaraciones de su directora general, Pilar de la Huerta, al diario La Gaceta de los Negocios. Según la directiva, la compañía ya ha recibido “el interés de inversores antiguos y nuevos fondos de inversión para acudir a esta ampliación”. Esta nueva ampliación de capital proporcionara fondos a Neuropharma para seguir con sus investigaciones en 2007 y 2008.
Fuente: Informe diario de Link Securities
Zeltia decidida a continuar investigando sobre el Alzheimer
28/04/2006 - 11:38 - Zeltia parece decidida a seguir invirtiendo en su rama de I+D. Neuropharma, filial de Zeltia dedicada a la investigación del Alzheimer, pretende realizar una ampliación de capital de entre 30 y 40 millones de euros en otoño, con el objetivo de captar más fondos para sus investigaciones.
La compañía fue una de las que más bajó al cierre de ayer, después de presentar sus cuentas en números rojos. Pese a las pérdidas, las inversiones de Zeltia en I+D se incrementaron un 32% durante el primer trimestre de 2006, alcanzando los 11,7 millones de euros.
Neuropharma ha dado entrada en fase I a la molécula NP031112, un fármaco para el Alzheimer. Desde Ibersecurities creen que la noticia es positiva para Zeltia, ya que demuestra el avance en sus investigaciones en otras áreas distintas a las del cáncer. A este respecto, la filial Neuropharma ha anunciado también su intención de crecer en otros campos como las lesiones medulares, la esclerosis o el dolor neuropático.
Trabectedin (ET-743, Yondelis ) is a substrate for P-glycoprotein, but only high expression of P-glycoprotein confers the multidrug resistance phenoty
Trabectedin (ET-743, Yondelis ) is a substrate for P-glycoprotein, but only high expression of P-glycoprotein confers the multidrug resistance phenotype.
Beumer JH, Buckle T, Ouwehand M, Franke NE, Lopez-Lazaro L, Schellens JH, Beijnen JH, van Tellingen O.
Invest New Drugs. 2006 Apr
Department of Pharmacy & Pharmacology, The Netherlands Cancer Institute/Slotervaart Hospital, Amsterdam, The Netherlands.
Trabectedin (ET-743, Yondelistrade mark) is a novel anticancer drug currently undergoing phase II and III investigations. There are various and conflicting reports whether trabectedin is a substrate for P-glycoprotein (P-gp), an important factor in drug disposition and multi-drug resistance (MDR). We have now unambiguously shown that trabectedin is a P-gp substrate by investigating vectorial transport over monolayers of LLC-PK1 pig kidney and Madine-Darby Canine kidney (MDCK) cells and the mdr1a and/or MDR1 transfected subclones. We further characterized the cytotoxic effects and cellular accumulation of trabectedin in these cell lines as well as in a panel of other cell lines with high or moderate expression levels of P-gp. Trabectedin displayed the typical MDR phenotype only in highly P-gp expressing cell lines, but not in cell lines with expression levels more closely conforming to clinical samples, suggesting that P-gp will not confer resistance to trabectedin in cancer patients.
Beumer JH, Buckle T, Ouwehand M, Franke NE, Lopez-Lazaro L, Schellens JH, Beijnen JH, van Tellingen O.
Invest New Drugs. 2006 Apr
Department of Pharmacy & Pharmacology, The Netherlands Cancer Institute/Slotervaart Hospital, Amsterdam, The Netherlands.
Trabectedin (ET-743, Yondelistrade mark) is a novel anticancer drug currently undergoing phase II and III investigations. There are various and conflicting reports whether trabectedin is a substrate for P-glycoprotein (P-gp), an important factor in drug disposition and multi-drug resistance (MDR). We have now unambiguously shown that trabectedin is a P-gp substrate by investigating vectorial transport over monolayers of LLC-PK1 pig kidney and Madine-Darby Canine kidney (MDCK) cells and the mdr1a and/or MDR1 transfected subclones. We further characterized the cytotoxic effects and cellular accumulation of trabectedin in these cell lines as well as in a panel of other cell lines with high or moderate expression levels of P-gp. Trabectedin displayed the typical MDR phenotype only in highly P-gp expressing cell lines, but not in cell lines with expression levels more closely conforming to clinical samples, suggesting that P-gp will not confer resistance to trabectedin in cancer patients.
Pharma Mar Patentes .
NOTAS DE PRENSA
Comunicado con relación al artículo publicado en portada en Cinco Días de fecha 27 de junio, bajo el título "Zeltia no es dueña de la patente del principio activo del Yondelis"
28 Junio 2005
Con relación al artículo publicado en portada en Cinco Días de fecha 27 de junio, bajo el título “Zeltia no es dueña de la patente del principio activo del Yondelis”, del que se hacen eco diversos informes de analistas financieros, Zeltia, S.A., ante la confusión creada en los mercados, cree absolutamente necesario aclarar lo siguiente:
Pharma Mar es el titular o licenciatario en exclusiva de las patentes y solicitudes de patentes que protegen sus compuestos más avanzados y en concreto todos aquellos que están en desarrollo clínico.
YondelisTM
1. El descubrimiento de la molécula de ET-743 en 1990, principio activo del producto Yondelis, es el resultado de una colaboración entre Pharma Mar y la Universidad de Illinois, liderada por el Profesor Kenneth Rinehart de dicha universidad y Consejero de Pharma Mar hasta 2004
2. La patente de Yondelis fue solicitada por la Universidad de Illinois y dentro del acuerdo suscrito entre la Universidad y Pharma Mar, es Pharma Mar quien corre con todos los gastos correspondientes a dicha patente. En virtud de un acuerdo de licencia firmado entre Pharma Mar y la Universidad de Illinois, los derechos en exclusiva a nivel mundial corresponden a Pharma Mar, razón por la cual Johnson & Johnson ha obtenido la licencia de esta patente de Pharma Mar y no de la Universidad de Illinois.
3. El promedio de los cánones a pagar a la Universidad de Illinois por parte de Pharma Mar podría estimarse entre el 0,6% y el 0,9% en función del volumen de los ingresos que pudieran generarse por Yondelis a nivel mundial.
4. La patente de proceso de la Universidad de Harvard protege un proceso de síntesis de ET-743 a escala de laboratorio en 54 pasos, superado actualmente por un proceso de síntesis industrial en 18 pasos desarrollado y patentado por Pharma Mar y mediante el cual se está produciendo el principio activo de Yondelis. Pharma Mar posee en exclusiva los derechos de comercialización sobre la referida patente de la Universidad de Harvard.
5. La patente de la Universidad de Columbia cubre una serie de análogos de ET-743 en investigación preclínica, pero no la propia molécula ET-743. Pharma Mar posee en exclusiva los derechos de comercialización sobre la referida patente de la Universidad de Columbia.
6. Además de las tres patentes mencionadas, Pharma Mar es propietaria de otras 13 familias de patentes, que constituyen el núcleo esencial de protección de los derechos de propiedad industrial de Yondelis.
Aplidin®
1. La noticia sobre Aplidin es también inexacta. El descubrimiento de la molécula de Aplidin se ha generado exclusivamente a través de las actividades de I+D de Pharma Mar, y no pertenece a la Universidad de Illinois.
2. Mediante un acuerdo de colaboración con la Universidad de Illinois, Pharma Mar tiene una opción exclusiva de licencia de unas didemninas, compuestos que son diferentes estructuralmente de Aplidin.
3. La comercialización de Aplidin estará protegida por una colección de 8 familias de patentes, todas ellas de propiedad exclusiva de Pharma Mar.
La colaboración entre la industria farmacéutica y biotecnológica y las instituciones académicas o universidades es práctica habitual en el sector y fuente de innumerables fármacos. Tal como refleja el artículo publicado en Nature Biotechnology, 21, 618-624, 2003, siete de los diez principales productos biotecnológicos que más ventas han generado, han sido licenciados por diferentes universidades a las siguientes compañías:
COMPUESTO COMPAÑÍA UNIVERSIDAD
Procrit Johnson & Johnson Universidad de Chicago
Epogen Amgen Universidad de Chicago
Neupogen Amgen Memorial Sloan Kettering Hospital
Remicade Johnson & Johnson Universidad de Munich
Rituxan Genentech y Biogen Universidad de Stanford
Humulin Eli Lilly Universidad de California
Betaseron Schering Universidad de Stanford
así como una larga lista de otros muchos productos comercializados por la industria farmacéutica.
Finalmente cabe señalar que, en contra de lo que da a entender la noticia aludida, Zeltia ha venido comunicando la pertinente información sobre las patentes que cubren sus productos en todos los Folletos inscritos en los Registros Oficiales de la Comisión Nacional del Mercado de Valores y publicados en su página web (www.cnmv.es), entre otros los verificados con fecha 16 de junio del 2000 (páginas 11 a 13 y 71 a 74), 10 de mayo del 2002 (páginas 22 a 23 y 180 a 184), 20 de julio de 2004 (páginas 9 a 11 y 167 a 170).
Comunicado con relación al artículo publicado en portada en Cinco Días de fecha 27 de junio, bajo el título "Zeltia no es dueña de la patente del principio activo del Yondelis"
28 Junio 2005
Con relación al artículo publicado en portada en Cinco Días de fecha 27 de junio, bajo el título “Zeltia no es dueña de la patente del principio activo del Yondelis”, del que se hacen eco diversos informes de analistas financieros, Zeltia, S.A., ante la confusión creada en los mercados, cree absolutamente necesario aclarar lo siguiente:
Pharma Mar es el titular o licenciatario en exclusiva de las patentes y solicitudes de patentes que protegen sus compuestos más avanzados y en concreto todos aquellos que están en desarrollo clínico.
YondelisTM
1. El descubrimiento de la molécula de ET-743 en 1990, principio activo del producto Yondelis, es el resultado de una colaboración entre Pharma Mar y la Universidad de Illinois, liderada por el Profesor Kenneth Rinehart de dicha universidad y Consejero de Pharma Mar hasta 2004
2. La patente de Yondelis fue solicitada por la Universidad de Illinois y dentro del acuerdo suscrito entre la Universidad y Pharma Mar, es Pharma Mar quien corre con todos los gastos correspondientes a dicha patente. En virtud de un acuerdo de licencia firmado entre Pharma Mar y la Universidad de Illinois, los derechos en exclusiva a nivel mundial corresponden a Pharma Mar, razón por la cual Johnson & Johnson ha obtenido la licencia de esta patente de Pharma Mar y no de la Universidad de Illinois.
3. El promedio de los cánones a pagar a la Universidad de Illinois por parte de Pharma Mar podría estimarse entre el 0,6% y el 0,9% en función del volumen de los ingresos que pudieran generarse por Yondelis a nivel mundial.
4. La patente de proceso de la Universidad de Harvard protege un proceso de síntesis de ET-743 a escala de laboratorio en 54 pasos, superado actualmente por un proceso de síntesis industrial en 18 pasos desarrollado y patentado por Pharma Mar y mediante el cual se está produciendo el principio activo de Yondelis. Pharma Mar posee en exclusiva los derechos de comercialización sobre la referida patente de la Universidad de Harvard.
5. La patente de la Universidad de Columbia cubre una serie de análogos de ET-743 en investigación preclínica, pero no la propia molécula ET-743. Pharma Mar posee en exclusiva los derechos de comercialización sobre la referida patente de la Universidad de Columbia.
6. Además de las tres patentes mencionadas, Pharma Mar es propietaria de otras 13 familias de patentes, que constituyen el núcleo esencial de protección de los derechos de propiedad industrial de Yondelis.
Aplidin®
1. La noticia sobre Aplidin es también inexacta. El descubrimiento de la molécula de Aplidin se ha generado exclusivamente a través de las actividades de I+D de Pharma Mar, y no pertenece a la Universidad de Illinois.
2. Mediante un acuerdo de colaboración con la Universidad de Illinois, Pharma Mar tiene una opción exclusiva de licencia de unas didemninas, compuestos que son diferentes estructuralmente de Aplidin.
3. La comercialización de Aplidin estará protegida por una colección de 8 familias de patentes, todas ellas de propiedad exclusiva de Pharma Mar.
La colaboración entre la industria farmacéutica y biotecnológica y las instituciones académicas o universidades es práctica habitual en el sector y fuente de innumerables fármacos. Tal como refleja el artículo publicado en Nature Biotechnology, 21, 618-624, 2003, siete de los diez principales productos biotecnológicos que más ventas han generado, han sido licenciados por diferentes universidades a las siguientes compañías:
COMPUESTO COMPAÑÍA UNIVERSIDAD
Procrit Johnson & Johnson Universidad de Chicago
Epogen Amgen Universidad de Chicago
Neupogen Amgen Memorial Sloan Kettering Hospital
Remicade Johnson & Johnson Universidad de Munich
Rituxan Genentech y Biogen Universidad de Stanford
Humulin Eli Lilly Universidad de California
Betaseron Schering Universidad de Stanford
así como una larga lista de otros muchos productos comercializados por la industria farmacéutica.
Finalmente cabe señalar que, en contra de lo que da a entender la noticia aludida, Zeltia ha venido comunicando la pertinente información sobre las patentes que cubren sus productos en todos los Folletos inscritos en los Registros Oficiales de la Comisión Nacional del Mercado de Valores y publicados en su página web (www.cnmv.es), entre otros los verificados con fecha 16 de junio del 2000 (páginas 11 a 13 y 71 a 74), 10 de mayo del 2002 (páginas 22 a 23 y 180 a 184), 20 de julio de 2004 (páginas 9 a 11 y 167 a 170).
Pharma Mar y la Investigacion . Conferencia en el Foro Complutense .
FORO COMPLUTENSE
Escuela Universitaria de Estudios Empresariales UCM
Miércoles, 18 de enero de 2006
Conferencia de José María Fernández Sousa-Faro (Presidente GRUPO ZELTIA):
“PharmaMar y la investigación”
http://www.ucm.es/info/fgu/foro/fsouza.pdf
Aqui algunos de los extractos mas interesantes :
Hoy ya llevamos tratados más de 3.200 pacientes en hospitales de todo el mundo. Funciona, funciona claramente en sarcomas de tejido blando, que es la primera indicación donde esperamos tenerlo registrado. Vamos a presentar pronto un dossier de registro porque el estudio de registro ya está acabado y estamos confeccionando el dossier para presentarlo. En cáncer de ovario es activo, es casi todavía más activo que en sarcomas de tejido blando; tenemos un estudio de fase III en marcha. Y en próstata y en mama es activo; estamos diseñando un estudio de registro porque no basta con que sea activo, hay muchos medicamentos hoy para el tratamiento de cáncer de mama y tendremos que buscar probablemente una combinación de Yondelis con otra cosa para tener más probabilidades de batir al comparador que elijamos para tener un registro en cáncer de mama.
Estamos haciendo una apuesta importante por la investigación, y en nuestro país, que no tiene esa tradición, mucha gente se puede preguntar: “Se está gastando el dinero, no se está invirtiendo”. Yo estoy muy familiarizado con la observación: “Bueno, cuánto estáis gastando en investigación”. No, señor, estamos invirtiendo, porque realmente al final nosotros esperamos ganar mucho dinero con la venta de estos compuestos que nos ha llevado tanto tiempo desarrollar, y de alguna manera ya estamos recuperando parte de lo invertido. Este compuesto es tan interesante que en el año 2001 estuvimos hablando con varias multinacionales farmacéuticas y, finalmente, la que nos pareció más oportuna fue Johnson & Johnson. Con Johnson & Johnson hicimos un acuerdo, le licenciamos el compuesto, nosotros nos quedamos con Europa para comercializarlo en Europa y ellos lo van a comercializar en el resto del mundo. Nos hicieron un pago inicial de unos 20 millones de dólares, después en hitos nos han pagado 6 o 7 millones de dólares ahora mismo y, luego, en compra del compuesto, pues nos deben haber comprado ya por 45 millones de dólares. Cuando el compuesto se comercialice nos pagarán unos royalties entre el 11,25 y el 19% en función del volumen de ventas, y algo que es muy importante, desde entonces tenemos compartida la inversión en el desarrollo. Todos estos ensayos clínicos, hablábamos antes de unos 3.000 pacientes que van tratados, el 65% de la factura la paga Johnson & Johnson y el 35%, PharmaMar. De manera que es un acuerdo que yo creo que fue muy interesante y que también demuestra el interés de una gran farmacéutica por un fármaco de origen marino.
Y buena prueba de que el esfuerzo que estamos haciendo tiene sus repercusiones es que eso ha llevado a ZELTIA a ser la quinta empresa en este momento de biotecnología europea por capitalización bursátil (lo tienen aquí en la tabla). Y hemos estado un poco por encima, lo que pasa es que lleva la acción estancada unos años porque tuvimos un rechazo en el primer intento que hicimos de aprobación del producto; arriesgamos, y era nuestra obligación arriesgar, y presentamos un estudio con sólo fase II, sin comparador. Cuando se presenta un compuesto sólo con estudios de fase II, la MA puede aprobarlo si considera que la actividad es outstanding, pero, claro, outstanding es un término muy subjetivo, y realmente estuvimos a punto. De los quince países que tienen representación y votan entonces en la MA, tuvimos los apoyos de siete países y nos faltó uno, o sea, a nosotros nos apoyó Alemania, Francia, España, Bélgica, Portugal, Dinamarca y Luxemburgo, pero nos quedamos sin los votos de otro país. O sea, que estuvimos casi a punto de lograrlo, como no lo logramos, penalizó mucho en Bolsa la acción de ZELTIA, porque hemos llegado a estar más altos que eso, o sea, hemos estado por encima de Actelion. Pero, bueno, ahora estamos ahí y ahora volvemos a presentar un dossier con un comparador, como nos pedían, y yo creo que ahora ya es más que probable que obtengamos la autorización.
También aquí se da una idea del esfuerzo investigador de ZELTIA. De las compañías españolas, esto son datos de una revista británica y también de Bruselas, que publican cuáles son las 1.000 empresas europeas que más invierten en I+D, pues de aquí podemos extraer las españolas, y resulta que ZELTIA es la sexta española que más invierte en I+D.......
Escuela Universitaria de Estudios Empresariales UCM
Miércoles, 18 de enero de 2006
Conferencia de José María Fernández Sousa-Faro (Presidente GRUPO ZELTIA):
“PharmaMar y la investigación”
http://www.ucm.es/info/fgu/foro/fsouza.pdf
Aqui algunos de los extractos mas interesantes :
Hoy ya llevamos tratados más de 3.200 pacientes en hospitales de todo el mundo. Funciona, funciona claramente en sarcomas de tejido blando, que es la primera indicación donde esperamos tenerlo registrado. Vamos a presentar pronto un dossier de registro porque el estudio de registro ya está acabado y estamos confeccionando el dossier para presentarlo. En cáncer de ovario es activo, es casi todavía más activo que en sarcomas de tejido blando; tenemos un estudio de fase III en marcha. Y en próstata y en mama es activo; estamos diseñando un estudio de registro porque no basta con que sea activo, hay muchos medicamentos hoy para el tratamiento de cáncer de mama y tendremos que buscar probablemente una combinación de Yondelis con otra cosa para tener más probabilidades de batir al comparador que elijamos para tener un registro en cáncer de mama.
Estamos haciendo una apuesta importante por la investigación, y en nuestro país, que no tiene esa tradición, mucha gente se puede preguntar: “Se está gastando el dinero, no se está invirtiendo”. Yo estoy muy familiarizado con la observación: “Bueno, cuánto estáis gastando en investigación”. No, señor, estamos invirtiendo, porque realmente al final nosotros esperamos ganar mucho dinero con la venta de estos compuestos que nos ha llevado tanto tiempo desarrollar, y de alguna manera ya estamos recuperando parte de lo invertido. Este compuesto es tan interesante que en el año 2001 estuvimos hablando con varias multinacionales farmacéuticas y, finalmente, la que nos pareció más oportuna fue Johnson & Johnson. Con Johnson & Johnson hicimos un acuerdo, le licenciamos el compuesto, nosotros nos quedamos con Europa para comercializarlo en Europa y ellos lo van a comercializar en el resto del mundo. Nos hicieron un pago inicial de unos 20 millones de dólares, después en hitos nos han pagado 6 o 7 millones de dólares ahora mismo y, luego, en compra del compuesto, pues nos deben haber comprado ya por 45 millones de dólares. Cuando el compuesto se comercialice nos pagarán unos royalties entre el 11,25 y el 19% en función del volumen de ventas, y algo que es muy importante, desde entonces tenemos compartida la inversión en el desarrollo. Todos estos ensayos clínicos, hablábamos antes de unos 3.000 pacientes que van tratados, el 65% de la factura la paga Johnson & Johnson y el 35%, PharmaMar. De manera que es un acuerdo que yo creo que fue muy interesante y que también demuestra el interés de una gran farmacéutica por un fármaco de origen marino.
Y buena prueba de que el esfuerzo que estamos haciendo tiene sus repercusiones es que eso ha llevado a ZELTIA a ser la quinta empresa en este momento de biotecnología europea por capitalización bursátil (lo tienen aquí en la tabla). Y hemos estado un poco por encima, lo que pasa es que lleva la acción estancada unos años porque tuvimos un rechazo en el primer intento que hicimos de aprobación del producto; arriesgamos, y era nuestra obligación arriesgar, y presentamos un estudio con sólo fase II, sin comparador. Cuando se presenta un compuesto sólo con estudios de fase II, la MA puede aprobarlo si considera que la actividad es outstanding, pero, claro, outstanding es un término muy subjetivo, y realmente estuvimos a punto. De los quince países que tienen representación y votan entonces en la MA, tuvimos los apoyos de siete países y nos faltó uno, o sea, a nosotros nos apoyó Alemania, Francia, España, Bélgica, Portugal, Dinamarca y Luxemburgo, pero nos quedamos sin los votos de otro país. O sea, que estuvimos casi a punto de lograrlo, como no lo logramos, penalizó mucho en Bolsa la acción de ZELTIA, porque hemos llegado a estar más altos que eso, o sea, hemos estado por encima de Actelion. Pero, bueno, ahora estamos ahí y ahora volvemos a presentar un dossier con un comparador, como nos pedían, y yo creo que ahora ya es más que probable que obtengamos la autorización.
También aquí se da una idea del esfuerzo investigador de ZELTIA. De las compañías españolas, esto son datos de una revista británica y también de Bruselas, que publican cuáles son las 1.000 empresas europeas que más invierten en I+D, pues de aquí podemos extraer las españolas, y resulta que ZELTIA es la sexta española que más invierte en I+D.......
Pharma Mar , IB-01212 NEW CYTOTOXIC CYCLOPEPTIDE AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF CANCER .
NEW CYTOTOXIC CYCLOPEPTIDE AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF CANCER
Patent number: WO2004012756
Publication date: 2004-02-12
Inventor: TRUJILLO MARTA (ES); LUNA MARIA JESUS (ES); FERNANDEZ-PUENTES JOSE LUIS (ES); CASTRO JULIAN (ES); CANEDO LIBRADA MARIA (ES); GARCIA GRAVALOS DOLORES (ES)
Applicant: INST BIOMAR SA (ES); TRUJILLO MARTA (ES); LUNA MARIA JESUS (ES); FERNANDEZ-PUENTES JOSE LUIS (ES); CASTRO JULIAN (ES); CANEDO LIBRADA MARIA (ES); GARCIA GRAVALOS DOLORES (ES); RUFFLES GRAHAM KEITH (GB)
Classification:
- international: C07K5/103; C07K11/02; C12P21/02; A61K38/00; C07K5/00; C07K11/00; C12P21/02; A61K38/00; (IPC1-7): A61K38/12; A61P35/00; C07K7/56; C12N1/14
- european: C07K5/10A1B; C07K11/02; C12P21/02; C12R1/645
Application number: WO2003GB03433 20030806
Priority number(s): GB20020018272 20020806; GB20020021696 20020918
Abstract of WO2004012756
A compound is provided with a cyclopeptide structure of formula (1) (IB01212) or pharmaceutically acceptable salts, derivatives, prodrugs or steroisomers thereof: the compound can be obtained by cultivating a microorganism such as the culture strain ESNA-A009, available under accession number CECT 20477, from the Collección Espaola de Cultivos Tipo at the University of Valencia, Spain.
Se presento de manera ofial en el : "" 19 APS Symposium el 18 de Junio del 2005 en S.Diego , California "" :
http://www.americanpeptidesociety.com/_symposium/program.asp?i=7
y esta misma semana aparecen dos abstracs en la Journal ORG. Chemystri :
2006 Apr 28
IB-01212, a New Cytotoxic Cyclodepsipeptide Isolated from the Marine Fungus Clonostachys sp. ESNA-A009.
Cruz LJ, Insua MM, Baz JP, Trujillo M, Rodriguez-Mias RA, Oliveira E, Giralt E, Albericio F, Canedo LM.
Barcelona Biomedical Research Institute, Barcelona Science Park, University of Barcelona, 08028-Barcelona, Spain, Drug Discovery Division, Instituto Biomar S. A., 24231-Onzonilla, Leon, Spain, Proteomics Platform, Barcelona Science Park, University of Barcelona, 08028-Barcelona, Spain, and Department of Organic Chemistry, University of Barcelona, 08028-Barcelona, Spain.
IB-01212, a new cytotoxic cyclodepsipeptide featuring C(2) symmetry, was isolated from the mycelium extract of Clonostachys sp. ESNA-A009. The amino acid sequence of the compound was determined by spectroscopy techniques. The absolute configuration of the amino acids was determined by a combination of the Marfey and menthol methods. The structure, which was confirmed by comparison of the analytical data for the natural product with a sample obtained by solid-phase peptide synthesis, was revealed to be a cyclic dimer formed by two chains of l-N,N-Me(2)Leu-l-Ser-l-N-MeLeu-l-N-MePhe bound by the two esters formed between the carboxylic acid of the l-N-MePhe and the hydroxyl function of the l-Ser. IB-01212 is highly cytotoxic to different tumor cell lines.
Traduccion :
Ib-01212, un cyclodepsipeptide citotóxico nuevo que ofrecía C(2) simetría, fue aislado del extracto del mycelium de los sp. Esna-a009 de Clonostachys. La secuencia del aminoácido del compuesto fue determinada por técnicas de la espectroscopia. La configuración absoluta de los aminoácidos fue determinada por una combinación de los métodos de Marfey y del mentol. La estructura, que fue confirmada por la comparación de los datos analíticos para el producto natural con una muestra obtuvo por la síntesis solid-phase del peptide, fue revelada para ser un dimer cíclico formado por dos cadenas de l-N, límite de N-Me(2)Leu-l-Ser-l-N-MeLeu-l-N-MePhe por los dos ésteres formados entre el ácido carboxylic del l-N-MePhe y la función del oxhidrilo del l-Ser. Ib-01212 es altamente citotóxico a diversas líneas de la célula del tumor.
2006 Apr 28
Total Solid-Phase Synthesis of Marine Cyclodepsipeptide IB-01212.
Cruz LJ, Cuevas C, Canedo LM, Giralt E, Albericio F
Barcelona Biomedical Research Institute, Barcelona Science Park, University of Barcelona, 08028-Barcelona, Spain, PharmaMar S.A.U., 28770-Colmenar Viejo, Spain, Drug Discovery Division, Instituto Biomar S. A., 24231 Onzonilla, Leon. Spain, and Department of Organic Chemistry, University of Barcelona, 08028-Barcelona, Spain.
A suitable combination of synthetic design, orthogonal protecting groups and coupling reagents was used to complete the first known synthesis of the natural marine cyclodepsipeptide IB-01212. The cyclic, symmetric octapeptide contains two of each of the following residues: l-N,N-Me(2)Leu, l-Ser, l-N-MeLeu and l-N-MePhe. IB-01212 also features two symmetric ester bonds between the hydroxyl group of Ser and the carboxyl function of the N-MePhe. Total solid-phase syntheses of the product was performed in parallel via three distinct routes: dimerization of heterodetic fragments, linear synthesis, and convergent synthesis. The convergent strategy gave the best results in terms of product yield and purity and is particularly suitable for the large-scale synthesis of IB-01212 and similar peptides.
Patent number: WO2004012756
Publication date: 2004-02-12
Inventor: TRUJILLO MARTA (ES); LUNA MARIA JESUS (ES); FERNANDEZ-PUENTES JOSE LUIS (ES); CASTRO JULIAN (ES); CANEDO LIBRADA MARIA (ES); GARCIA GRAVALOS DOLORES (ES)
Applicant: INST BIOMAR SA (ES); TRUJILLO MARTA (ES); LUNA MARIA JESUS (ES); FERNANDEZ-PUENTES JOSE LUIS (ES); CASTRO JULIAN (ES); CANEDO LIBRADA MARIA (ES); GARCIA GRAVALOS DOLORES (ES); RUFFLES GRAHAM KEITH (GB)
Classification:
- international: C07K5/103; C07K11/02; C12P21/02; A61K38/00; C07K5/00; C07K11/00; C12P21/02; A61K38/00; (IPC1-7): A61K38/12; A61P35/00; C07K7/56; C12N1/14
- european: C07K5/10A1B; C07K11/02; C12P21/02; C12R1/645
Application number: WO2003GB03433 20030806
Priority number(s): GB20020018272 20020806; GB20020021696 20020918
Abstract of WO2004012756
A compound is provided with a cyclopeptide structure of formula (1) (IB01212) or pharmaceutically acceptable salts, derivatives, prodrugs or steroisomers thereof: the compound can be obtained by cultivating a microorganism such as the culture strain ESNA-A009, available under accession number CECT 20477, from the Collección Espaola de Cultivos Tipo at the University of Valencia, Spain.
Se presento de manera ofial en el : "" 19 APS Symposium el 18 de Junio del 2005 en S.Diego , California "" :
http://www.americanpeptidesociety.com/_symposium/program.asp?i=7
y esta misma semana aparecen dos abstracs en la Journal ORG. Chemystri :
2006 Apr 28
IB-01212, a New Cytotoxic Cyclodepsipeptide Isolated from the Marine Fungus Clonostachys sp. ESNA-A009.
Cruz LJ, Insua MM, Baz JP, Trujillo M, Rodriguez-Mias RA, Oliveira E, Giralt E, Albericio F, Canedo LM.
Barcelona Biomedical Research Institute, Barcelona Science Park, University of Barcelona, 08028-Barcelona, Spain, Drug Discovery Division, Instituto Biomar S. A., 24231-Onzonilla, Leon, Spain, Proteomics Platform, Barcelona Science Park, University of Barcelona, 08028-Barcelona, Spain, and Department of Organic Chemistry, University of Barcelona, 08028-Barcelona, Spain.
IB-01212, a new cytotoxic cyclodepsipeptide featuring C(2) symmetry, was isolated from the mycelium extract of Clonostachys sp. ESNA-A009. The amino acid sequence of the compound was determined by spectroscopy techniques. The absolute configuration of the amino acids was determined by a combination of the Marfey and menthol methods. The structure, which was confirmed by comparison of the analytical data for the natural product with a sample obtained by solid-phase peptide synthesis, was revealed to be a cyclic dimer formed by two chains of l-N,N-Me(2)Leu-l-Ser-l-N-MeLeu-l-N-MePhe bound by the two esters formed between the carboxylic acid of the l-N-MePhe and the hydroxyl function of the l-Ser. IB-01212 is highly cytotoxic to different tumor cell lines.
Traduccion :
Ib-01212, un cyclodepsipeptide citotóxico nuevo que ofrecía C(2) simetría, fue aislado del extracto del mycelium de los sp. Esna-a009 de Clonostachys. La secuencia del aminoácido del compuesto fue determinada por técnicas de la espectroscopia. La configuración absoluta de los aminoácidos fue determinada por una combinación de los métodos de Marfey y del mentol. La estructura, que fue confirmada por la comparación de los datos analíticos para el producto natural con una muestra obtuvo por la síntesis solid-phase del peptide, fue revelada para ser un dimer cíclico formado por dos cadenas de l-N, límite de N-Me(2)Leu-l-Ser-l-N-MeLeu-l-N-MePhe por los dos ésteres formados entre el ácido carboxylic del l-N-MePhe y la función del oxhidrilo del l-Ser. Ib-01212 es altamente citotóxico a diversas líneas de la célula del tumor.
2006 Apr 28
Total Solid-Phase Synthesis of Marine Cyclodepsipeptide IB-01212.
Cruz LJ, Cuevas C, Canedo LM, Giralt E, Albericio F
Barcelona Biomedical Research Institute, Barcelona Science Park, University of Barcelona, 08028-Barcelona, Spain, PharmaMar S.A.U., 28770-Colmenar Viejo, Spain, Drug Discovery Division, Instituto Biomar S. A., 24231 Onzonilla, Leon. Spain, and Department of Organic Chemistry, University of Barcelona, 08028-Barcelona, Spain.
A suitable combination of synthetic design, orthogonal protecting groups and coupling reagents was used to complete the first known synthesis of the natural marine cyclodepsipeptide IB-01212. The cyclic, symmetric octapeptide contains two of each of the following residues: l-N,N-Me(2)Leu, l-Ser, l-N-MeLeu and l-N-MePhe. IB-01212 also features two symmetric ester bonds between the hydroxyl group of Ser and the carboxyl function of the N-MePhe. Total solid-phase syntheses of the product was performed in parallel via three distinct routes: dimerization of heterodetic fragments, linear synthesis, and convergent synthesis. The convergent strategy gave the best results in terms of product yield and purity and is particularly suitable for the large-scale synthesis of IB-01212 and similar peptides.
Yondelis . Unión Europea invertirá en un periodo de cuatro años 400 millones de euros en la investigación contra el cáncer.
www.jcyl.es/jcyl-client/jcyl/files/ Investigación_y_Desarrollo?idMmedia=54322 -
La Unión Europea invertirá en un periodo de cuatro años 400 millones de euros en la investigación contra el cáncer. En concreto la inversión se va a centrar en ensayos con Yondelis alcaloide extraído de una ascidia marina y que en estudios anteriores ya han dado resultados prometedores. Los ensayos se llevaran a cabo en 24 centros repartidos en siete paises diferentes de toda la Unión Europea y será coordinado por la sociedad española Pharmamar. Mas información en http://europa.eu.int/comm/research/headlines/news/article_04_06_01_en.html
CANCER, RESEARCH
Looking to the ocean for new cancer treatments
Chemical agents extracted from a small marine animal may be effective against certain deadly tumours, say a team of European researchers who credit EU funding for putting their project on the fast track to new cancer treatments.
Chemical agents from a small marine animal offer new potential treatments for deadly cancers
© Source: Web source
Every year, around 3 900 people die in the European Union from sarcomas, a type of rare tumour which, from its Greek origins, means ‘fleshy growth’. Patients with this form of cancer can expect to live between six months and a year, depending on whether it has spread to other tissue in the body. Sarcomas do respond to chemotherapeutic drugs, which shrink the growth, but a definitive cure remains elusive.
But José Jimeno of Spain’s PharmaMar, the biotech company running the sarcoma project, says the solution could be around the corner thanks to natural resources found in the ocean, such as algae and seaweed. Hopes for a new therapy were raised by the discovery of Ecteinascidin-743 (ET-743), an alkaloid extracted from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata, a type of sea squirt that showed very promising results in early trials. The team’s findings will be published, under the title ‘New marine-derived anti-cancer therapeutics’, in the journal Marine Drugs later this year.
ET-743, or Yondelis, is a huge breakthrough for medical science, representing a new class of chemical agent which carries enormous potential for treating a range of cancers. In May 2001, it received from the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products ‘orphan status’ – a class of drugs targeting rare diseases – for the treatment of soft tissue sarcomas (STS).
Opening the door to co-operation
Sarcomas are cancers of the body’s connective tissues, including fat, blood vessels, nerves, bones, muscles, deep skin tissues and cartilage. They are divided into two main groups, bone tumours and soft tissue sarcomas. STS can only be diagnosed by a surgical biopsy – removing tissue from the tumour and analysing it under a microscope.
Today, they are treated surgically (removal) and by radiation therapy and chemotherapy. Depending on the size, location, extent and severity of the tumour, a combination of treatments may be used. Another option is biological therapy which stimulates the body’s own immune system to fight cancer, but this is still at clinical trial stage.
Thanks to EU support under the BIOMED 2 programme, PharmaMar is setting up trial stations for ET-734 in 24 EU centres across seven countries. Some 167 patients have already signed up to test Yondelis’ effectiveness against STS and – following positive results – against other tumour types, such as breast cancer, which kills a staggering 130 000 EU citizens a year. In addition, it is being tested in combination with other treatments.
EU support has meant a lot to PharmaMar and the project, Jimemo explains. “Not only is it an important source of finance, but also offers the possibility of teamwork with important [research] centres in other countries.” It has certainly been a decisive factor in bringing about the next round of clinical trials, he confirms. Companies with limited resources, such as small and medium-sized enterprises, receive a vital boost from EU funding, accelerating the whole drug development process and getting them to market – and thus to patients – much faster
La Unión Europea invertirá en un periodo de cuatro años 400 millones de euros en la investigación contra el cáncer. En concreto la inversión se va a centrar en ensayos con Yondelis alcaloide extraído de una ascidia marina y que en estudios anteriores ya han dado resultados prometedores. Los ensayos se llevaran a cabo en 24 centros repartidos en siete paises diferentes de toda la Unión Europea y será coordinado por la sociedad española Pharmamar. Mas información en http://europa.eu.int/comm/research/headlines/news/article_04_06_01_en.html
CANCER, RESEARCH
Looking to the ocean for new cancer treatments
Chemical agents extracted from a small marine animal may be effective against certain deadly tumours, say a team of European researchers who credit EU funding for putting their project on the fast track to new cancer treatments.
Chemical agents from a small marine animal offer new potential treatments for deadly cancers
© Source: Web source
Every year, around 3 900 people die in the European Union from sarcomas, a type of rare tumour which, from its Greek origins, means ‘fleshy growth’. Patients with this form of cancer can expect to live between six months and a year, depending on whether it has spread to other tissue in the body. Sarcomas do respond to chemotherapeutic drugs, which shrink the growth, but a definitive cure remains elusive.
But José Jimeno of Spain’s PharmaMar, the biotech company running the sarcoma project, says the solution could be around the corner thanks to natural resources found in the ocean, such as algae and seaweed. Hopes for a new therapy were raised by the discovery of Ecteinascidin-743 (ET-743), an alkaloid extracted from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata, a type of sea squirt that showed very promising results in early trials. The team’s findings will be published, under the title ‘New marine-derived anti-cancer therapeutics’, in the journal Marine Drugs later this year.
ET-743, or Yondelis, is a huge breakthrough for medical science, representing a new class of chemical agent which carries enormous potential for treating a range of cancers. In May 2001, it received from the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products ‘orphan status’ – a class of drugs targeting rare diseases – for the treatment of soft tissue sarcomas (STS).
Opening the door to co-operation
Sarcomas are cancers of the body’s connective tissues, including fat, blood vessels, nerves, bones, muscles, deep skin tissues and cartilage. They are divided into two main groups, bone tumours and soft tissue sarcomas. STS can only be diagnosed by a surgical biopsy – removing tissue from the tumour and analysing it under a microscope.
Today, they are treated surgically (removal) and by radiation therapy and chemotherapy. Depending on the size, location, extent and severity of the tumour, a combination of treatments may be used. Another option is biological therapy which stimulates the body’s own immune system to fight cancer, but this is still at clinical trial stage.
Thanks to EU support under the BIOMED 2 programme, PharmaMar is setting up trial stations for ET-734 in 24 EU centres across seven countries. Some 167 patients have already signed up to test Yondelis’ effectiveness against STS and – following positive results – against other tumour types, such as breast cancer, which kills a staggering 130 000 EU citizens a year. In addition, it is being tested in combination with other treatments.
EU support has meant a lot to PharmaMar and the project, Jimemo explains. “Not only is it an important source of finance, but also offers the possibility of teamwork with important [research] centres in other countries.” It has certainly been a decisive factor in bringing about the next round of clinical trials, he confirms. Companies with limited resources, such as small and medium-sized enterprises, receive a vital boost from EU funding, accelerating the whole drug development process and getting them to market – and thus to patients – much faster
NeuroPharma , Teodoro Del Ser Quijano .
El Dr. Teodoro Del Ser Quijano se licenció en Psicología (1973), Sociología Política (1976) y Medicina (1976), se doctoró en Medicina (1987) y trabajó como Profesor Asociado de Neuropsicología (1986-1989) en la Universidad Complutensede MadridSe especializó en Neurología en el Hospital 12 de Octubre de Madrid (1977-1981) y ha hecho estudios postdoctorales en Neurología, Neuropatología y Neuropsicología en la "Clinique Psychiatrique Universitaire Bel-Air" (Génève), "Unité de Recherches Neuropsychologiques et Neuroliguistiques" (Paris) y Department of Neurological Sciences, University of Western Ontario.Desde 1987 ha trabajado como Neurólogo Clínico y Jefe de Sección de Neurología en el Hospital Severo Ochoa de Leganés (Madrid).Ha realizado estudios clinicopatológicos sobre demencia vascular y demencia con cuerpos de Lewy, estudios epidemiológicos sobre la demencia, el deterioro cognitivo ligero y la demencia tras el ictus, y estudios clínicos y neuropsicológicos sobre la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.Ha participado en el diseño y ejecución de numerosos ensayos clínicos en la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular y demencia con cuerpos de Lewy. Desde diciembre de 2004 se ha incorporado a Neuropharma como Director de Desarrollo Clínico.
PD : NeuroPharma posee un equipo de primera linea y no solo a nivel Nacional .
Dementia with Lewy bodies
An interview with Teodoro Del Ser, Hospital Severo Ochoa, Madrid, Spain
Dr Del Ser has been involved in several clinical pathological studies focusing on different aspects of dementia. He has been Associate Professor of Neuropsychology at the University of Madrid, co-ordinator of the Dementia Group of the Spanish Neurological Society and member of several clinical trial advisory boards.
Dementia with Lewy bodies (DLB) is the second most common cause of cognitive impairment in patients over the age of 70. Only Alzheimer’s disease (AD) is more frequent. The disease is characterized by fluctuating cognitive impairment, visual hallucinations and parkinsonism. The clinical symptoms are correlated with an extensive cholinergic deficit, particularly in the cortex. In this issue of Alzheimer Insights we interview Dr Del Ser, who discusses current understanding of DLB, its clinical diagnosis and potential treatment strategies.
What is our current understanding of the cause of DLB? Is there any evidence that the disease could have a genetic origin?
As with most other neurodegenerative diseases, the exact cause of DLB has not been determined. In terms of a genetic origin, there are a few familial cases of DLB, but generally the disease is sporadic and the cause unknown.
What are the clinical features of DLB and how do they differ/overlap with those of AD?
Some of the key symptoms of DLB and their rates in both DLB patients and AD patients are shown in Table1 [1]. In the early stages, DLB has very distinct features from AD. Dementia is characterized by attentional deficits and prominent frontal-subcortical and visuospatial dysfunction. In addition, mild signs of parkinsonism frequently appear at the onset of DLB. Although such symptoms can appear in AD, they are generally only seen in the later stages of the disease. Psychotic symptoms, particularly visual hallucinations, are a very characteristic feature of DLB. More difficult to define but a very useful sign of DLB, are the large fluctuations in cognitive performance observed over relatively short periods of time. Within a day or so there can be a dramatic change in the patient’s cognitive state from near normal to significantly impaired. This is in contrast to the progressive cognitive decline seen in AD patients.
PD : NeuroPharma posee un equipo de primera linea y no solo a nivel Nacional .
Dementia with Lewy bodies
An interview with Teodoro Del Ser, Hospital Severo Ochoa, Madrid, Spain
Dr Del Ser has been involved in several clinical pathological studies focusing on different aspects of dementia. He has been Associate Professor of Neuropsychology at the University of Madrid, co-ordinator of the Dementia Group of the Spanish Neurological Society and member of several clinical trial advisory boards.
Dementia with Lewy bodies (DLB) is the second most common cause of cognitive impairment in patients over the age of 70. Only Alzheimer’s disease (AD) is more frequent. The disease is characterized by fluctuating cognitive impairment, visual hallucinations and parkinsonism. The clinical symptoms are correlated with an extensive cholinergic deficit, particularly in the cortex. In this issue of Alzheimer Insights we interview Dr Del Ser, who discusses current understanding of DLB, its clinical diagnosis and potential treatment strategies.
What is our current understanding of the cause of DLB? Is there any evidence that the disease could have a genetic origin?
As with most other neurodegenerative diseases, the exact cause of DLB has not been determined. In terms of a genetic origin, there are a few familial cases of DLB, but generally the disease is sporadic and the cause unknown.
What are the clinical features of DLB and how do they differ/overlap with those of AD?
Some of the key symptoms of DLB and their rates in both DLB patients and AD patients are shown in Table1 [1]. In the early stages, DLB has very distinct features from AD. Dementia is characterized by attentional deficits and prominent frontal-subcortical and visuospatial dysfunction. In addition, mild signs of parkinsonism frequently appear at the onset of DLB. Although such symptoms can appear in AD, they are generally only seen in the later stages of the disease. Psychotic symptoms, particularly visual hallucinations, are a very characteristic feature of DLB. More difficult to define but a very useful sign of DLB, are the large fluctuations in cognitive performance observed over relatively short periods of time. Within a day or so there can be a dramatic change in the patient’s cognitive state from near normal to significantly impaired. This is in contrast to the progressive cognitive decline seen in AD patients.
Pharma Mar en el AACR 2006 .
Comisión Nacional del Mercado de Valores
Att. Sr. D. Antonio Más
Paseo de la Castellana nº 19
28046 Madrid
Madrid, 4 de abril de 2006
Muy Sres. Nuestros:
Por la presente nos es grato enviarle copia de la nota de prensa que ZELTIA, S.A.
distribuirá a los medios de comunicación en el día de hoy referente a los resultados
preclínicos que en relación a sus compuestos Aplidin®, Zalypsis® y PM02734 han
sido comunicados por Pharma Mar, S.A. en la 97ª Reunión Anual de la American
Association for Cancer Research (AACR), que tiene lugar en Washington del 1 al 5 de
abril de 2006, todo ello a fin de que sea registrada como OTRAS
COMUNICACIONES.
Sin otro particular les saluda atentamente,
Sebastián Cuenca Miranda
Secretario General
PharmaMar logra nuevos avances con sus compuestos
antitumorales
La biofarmacéutica presenta sus últimos estudios sobre Aplidin®,
Zalypsis y PM02734 en el congreso de la AACR
Washington (Estados Unidos), 4 de Abril de 2006: PharmaMar ha anunciado hoy
la presentación de cinco pósteres en la 97ª Reunión Anual de la American
Association for Cancer Research (AACR), que tiene lugar en Washington del 1 al 5
de abril de 2006, en los que se detallan los avances de las investigaciones
preclínicas de tres de sus compuestos, Aplidin®, Zalypsis® y PM02734.
Lo más destacado de PharmaMar de la reunión de la AACR de este año, es lo
siguiente:
Aplidin®
Aplidin (plitidepsin) es un ciclodepsipéptido, aislado originalmente del tunicado
marino Aplidium albicans, y que en la actualidad se produce sintéticamente. Induce
una rápida apoptosis (modalidad específica de muerte celular, implicada en el
control del desarrollo y el crecimiento).
Aplidin está siendo evaluado en ensayos clínicos de Fase II en tumores malignos
sólidos y hematológicos, incluido pediátricos, en Europa, Estados Unidos y Canadá.
Hasta la fecha han sido tratados más de 500 pacientes. A finales de 2005 se inició
un programa de estudios clínicos de Aplidin en combinación con otros fármacos
antitumorales. En los estudios preclínicos llevados a cabo, las líneas celulares de
leucemia, mieloma y linfoma, se mostraron particularmente sensibles a Aplidin. No
hay evidencia de resistencia cruzada (cross-resistance) a los fármacos usados
normalmente en el tratamiento de tumores hematológicos.
Uno de los estudios presentados en la AACR muestra que en xenoinjertos
específicos, la combinación de Aplidin con carboplatino demuestra que se potencia
la actividad antitumoral frente al medicamento administrado en monoterapia.
Actualmente, la combinación de Aplidin y carboplatino está siendo investigada en
ensayos clínicos de Fase I en pacientes con tumores sólidos y hematológicos
avanzados.
Un segundo estudio analiza Aplidin frente a un panel de líneas de células tumorales
de riñón tanto in vitro como in vivo. En ensayos citotóxicos in vitro, Aplidin se
muestra activa frente a líneas de células tumorales de riñón humano. En otro estudio
de determinación de dosis, fueron implantadas subcutáneamente células tumorales
de riñón humano en ratones atímicos o desnudos (nude mice) y se les dejó crecer in
situ. Los animales fueron elegidos aleatoriamente para el tratamiento. En estos
modelos preclínicos se probó Aplidin en combinación con agentes de tratamiento
estándar que incluyen interferon e interleukina. Los resultados del estudio en los
xenoinjertos de tumores renales muestran que Aplidin potencia moderadamente el
efecto antitumoral de cada uno de los agentes cuando se emplea, en la misma
dosis, en monoterapia.
El tercer estudio de Aplidin estaba orientado a la caracterización de la base
molecular de la resistencia a Aplidin, que es un área de investigación activa. Usando
una aproximación basada en proteómica, fueron identificadas 36 proteínas
diferentes entre las células cancerígenas humanas del tipo salvaje y las resistentes a
Aplidin. Las proteínas detectadas, cuyos niveles fueron alterados en las células
resistentes a Aplidin, están relacionadas con la regulación de la supervivencia de las
células, la transformación celular, estado redox y la unión del citoesqueleto de actina
a la membrana. Estas proteínas son candidatas a mediar la acción o sensibilidad de
las células cancerígenas humanas a este medicamento. El estudio concluye que
deben realizarse nuevos estudios sobre el mecanismo de acción y sensibilidad de
las células cancerígenas humanas a Aplidin para confirmar la función de dichas
proteínas.
El doctor Glynn Faircloth, vicepresidente de I+D Preclínico de PharmaMar USA,
afirmó: "Los resultados obtenidos en los estudios sobre Aplidin proporcionan la mejor
evidencia preclínica obtenida hasta ahora sobre el uso del medicamento en terapia
de combinación. Examinando los efectos de Aplidin en estudios combinados,
esperamos ampliar su potencial terapéutico en distintos tipos de cáncer, y dirigir
estudios clínicos de combinación en un futuro próximo. En definitiva, investigar los
niveles moleculares proporciona información sobre posibles proteínas para futuros
estudios sobre el mecanismo de acción de Aplidin y la sensibilidad de las células
tumorales humanas al fármaco. En conjunto, estos datos adicionales representan
una herramienta valiosa para ayudar al programa de desarrollo clínico de este
prometedor compuesto".
Zalypsis®
Zalypsis® (PM00104) es un nuevo alcaloide sintético relacionado con la Jorumicina
y las renieramicinas, actualmente en ensayos clínicos de Fase I. El objetivo de los
estudios presentados era investigar la influencia de la dosis y de la pauta de dosis
en la toxicocinética de Zalypsis en modelos animales, lo que era parte del análisis
para apoyar los estudios toxicológicos multiciclo de Zalypsis. Los estudios
preliminares sobre el mecanismo de acción de Zalypsis estudian los cambios de
ciclo, las propiedades de unión al ADN y la inhibición transcripcional. Zalypsis ha
demostrado una significativa actividad in vitro contra las líneas celulares de tumores
sólidos y no sólidos así como una significativa actividad in vivo en varias líneas
celulares humanas tales como mama y próstata xenoinjertadas en ratones.
PM02734
El novedoso compuesto PM02734, de la familia de los kahalalidos actualmente en
ensayos clínicos de Fase I, muestra actividad antitumoral in vitro frente a líneas
celulares de mama, colon, pulmón, neuroblastoma, próstata, sarcoma y tiroides.
Estudios farmacocinéticos (PK) in vivo demuestran que PM02734 presenta
parámetros PK, es decir, un exposición diferente del medicamento en las distintas
especies animales. Se están realizando estudios en tumores de mama y próstata
para incorporar esta información de cara a optimizar la exposición del fármaco y
determinar así su actividad óptima.
Att. Sr. D. Antonio Más
Paseo de la Castellana nº 19
28046 Madrid
Madrid, 4 de abril de 2006
Muy Sres. Nuestros:
Por la presente nos es grato enviarle copia de la nota de prensa que ZELTIA, S.A.
distribuirá a los medios de comunicación en el día de hoy referente a los resultados
preclínicos que en relación a sus compuestos Aplidin®, Zalypsis® y PM02734 han
sido comunicados por Pharma Mar, S.A. en la 97ª Reunión Anual de la American
Association for Cancer Research (AACR), que tiene lugar en Washington del 1 al 5 de
abril de 2006, todo ello a fin de que sea registrada como OTRAS
COMUNICACIONES.
Sin otro particular les saluda atentamente,
Sebastián Cuenca Miranda
Secretario General
PharmaMar logra nuevos avances con sus compuestos
antitumorales
La biofarmacéutica presenta sus últimos estudios sobre Aplidin®,
Zalypsis y PM02734 en el congreso de la AACR
Washington (Estados Unidos), 4 de Abril de 2006: PharmaMar ha anunciado hoy
la presentación de cinco pósteres en la 97ª Reunión Anual de la American
Association for Cancer Research (AACR), que tiene lugar en Washington del 1 al 5
de abril de 2006, en los que se detallan los avances de las investigaciones
preclínicas de tres de sus compuestos, Aplidin®, Zalypsis® y PM02734.
Lo más destacado de PharmaMar de la reunión de la AACR de este año, es lo
siguiente:
Aplidin®
Aplidin (plitidepsin) es un ciclodepsipéptido, aislado originalmente del tunicado
marino Aplidium albicans, y que en la actualidad se produce sintéticamente. Induce
una rápida apoptosis (modalidad específica de muerte celular, implicada en el
control del desarrollo y el crecimiento).
Aplidin está siendo evaluado en ensayos clínicos de Fase II en tumores malignos
sólidos y hematológicos, incluido pediátricos, en Europa, Estados Unidos y Canadá.
Hasta la fecha han sido tratados más de 500 pacientes. A finales de 2005 se inició
un programa de estudios clínicos de Aplidin en combinación con otros fármacos
antitumorales. En los estudios preclínicos llevados a cabo, las líneas celulares de
leucemia, mieloma y linfoma, se mostraron particularmente sensibles a Aplidin. No
hay evidencia de resistencia cruzada (cross-resistance) a los fármacos usados
normalmente en el tratamiento de tumores hematológicos.
Uno de los estudios presentados en la AACR muestra que en xenoinjertos
específicos, la combinación de Aplidin con carboplatino demuestra que se potencia
la actividad antitumoral frente al medicamento administrado en monoterapia.
Actualmente, la combinación de Aplidin y carboplatino está siendo investigada en
ensayos clínicos de Fase I en pacientes con tumores sólidos y hematológicos
avanzados.
Un segundo estudio analiza Aplidin frente a un panel de líneas de células tumorales
de riñón tanto in vitro como in vivo. En ensayos citotóxicos in vitro, Aplidin se
muestra activa frente a líneas de células tumorales de riñón humano. En otro estudio
de determinación de dosis, fueron implantadas subcutáneamente células tumorales
de riñón humano en ratones atímicos o desnudos (nude mice) y se les dejó crecer in
situ. Los animales fueron elegidos aleatoriamente para el tratamiento. En estos
modelos preclínicos se probó Aplidin en combinación con agentes de tratamiento
estándar que incluyen interferon e interleukina. Los resultados del estudio en los
xenoinjertos de tumores renales muestran que Aplidin potencia moderadamente el
efecto antitumoral de cada uno de los agentes cuando se emplea, en la misma
dosis, en monoterapia.
El tercer estudio de Aplidin estaba orientado a la caracterización de la base
molecular de la resistencia a Aplidin, que es un área de investigación activa. Usando
una aproximación basada en proteómica, fueron identificadas 36 proteínas
diferentes entre las células cancerígenas humanas del tipo salvaje y las resistentes a
Aplidin. Las proteínas detectadas, cuyos niveles fueron alterados en las células
resistentes a Aplidin, están relacionadas con la regulación de la supervivencia de las
células, la transformación celular, estado redox y la unión del citoesqueleto de actina
a la membrana. Estas proteínas son candidatas a mediar la acción o sensibilidad de
las células cancerígenas humanas a este medicamento. El estudio concluye que
deben realizarse nuevos estudios sobre el mecanismo de acción y sensibilidad de
las células cancerígenas humanas a Aplidin para confirmar la función de dichas
proteínas.
El doctor Glynn Faircloth, vicepresidente de I+D Preclínico de PharmaMar USA,
afirmó: "Los resultados obtenidos en los estudios sobre Aplidin proporcionan la mejor
evidencia preclínica obtenida hasta ahora sobre el uso del medicamento en terapia
de combinación. Examinando los efectos de Aplidin en estudios combinados,
esperamos ampliar su potencial terapéutico en distintos tipos de cáncer, y dirigir
estudios clínicos de combinación en un futuro próximo. En definitiva, investigar los
niveles moleculares proporciona información sobre posibles proteínas para futuros
estudios sobre el mecanismo de acción de Aplidin y la sensibilidad de las células
tumorales humanas al fármaco. En conjunto, estos datos adicionales representan
una herramienta valiosa para ayudar al programa de desarrollo clínico de este
prometedor compuesto".
Zalypsis®
Zalypsis® (PM00104) es un nuevo alcaloide sintético relacionado con la Jorumicina
y las renieramicinas, actualmente en ensayos clínicos de Fase I. El objetivo de los
estudios presentados era investigar la influencia de la dosis y de la pauta de dosis
en la toxicocinética de Zalypsis en modelos animales, lo que era parte del análisis
para apoyar los estudios toxicológicos multiciclo de Zalypsis. Los estudios
preliminares sobre el mecanismo de acción de Zalypsis estudian los cambios de
ciclo, las propiedades de unión al ADN y la inhibición transcripcional. Zalypsis ha
demostrado una significativa actividad in vitro contra las líneas celulares de tumores
sólidos y no sólidos así como una significativa actividad in vivo en varias líneas
celulares humanas tales como mama y próstata xenoinjertadas en ratones.
PM02734
El novedoso compuesto PM02734, de la familia de los kahalalidos actualmente en
ensayos clínicos de Fase I, muestra actividad antitumoral in vitro frente a líneas
celulares de mama, colon, pulmón, neuroblastoma, próstata, sarcoma y tiroides.
Estudios farmacocinéticos (PK) in vivo demuestran que PM02734 presenta
parámetros PK, es decir, un exposición diferente del medicamento en las distintas
especies animales. Se están realizando estudios en tumores de mama y próstata
para incorporar esta información de cara a optimizar la exposición del fármaco y
determinar así su actividad óptima.
Cytostatic effect of plitidepsin (AplidinTM) in human undifferentiated (anaplastic) thyroid carcinoma .
Cytostatic effect of plitidepsin (AplidinTM) in human undifferentiated (anaplastic) thyroid carcinomaCytostatic effect of plitidepsin (AplidinTM) in human undifferentiated (anaplastic) thyroid carcinoma
Susana Bravo1, Maria garcia-renduelles1, Rafael Seoane2, Vanesa Dosil1, Jose Cameselle3, Luis Lopez-Lázaro5, Juan Zalvide1, Franci Barreiro1, Celia Pombo1 & Clara Alvarez1
1Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 2Department of Microbiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 3Department of Pathology, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 6Pharma Mar SA, E-28770, Colmenar Viejo, Madrid, Spain , 7Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 8Department of Surgery, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 9Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 10Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain.
Undifferentiated thyroid carcinoma is a highly aggressive human cancer with poor prognosis. A strong association has been observed between undifferentiated thyroid carcinoma and TP53 mutations. Plitidepsin (AplidinTM) a novel anticancer compound from a sea tunicate, has been reported to induce apoptosis independently of TP53 status. We investigated the actions of plitidepsin in human thyroid cancer cells. initiallyexperiments using primary cultured cells from a differentiated (papillary) carcinoma, we found that 100 nM plitidepsin induced apoptosis, while lower doses were cytostatic. Since our aim was to study the effects of plitidepsin at clinically relevant concentrations, subsequent experiments were performed with a dosage regime reflecting plasma concentrations observed in previously reported clinical trials: 100 nM for 4 h, followed by 10 nM for 20 h (4100/2010 Plitidepsin). This plitidepsin dosage regime blocked the proliferation of a primary undifferentiated/anaplastic thyroid carcinoma culture obtained in our laboratory and of a commercial cell line (8305C) from an undifferentiated thyroid carcinoma; however, it did not induce apoptosis.
The proportion of cells in the G1 phase was greatly increased, and the proportion in the S/G2-M phases greatly reduced, suggesting that plitidepsin blocks G1-to-S transition. Levels of the cyclinD1/cdk4/p21 complex proteins were decreased and levels of unphosphorylated Rb1 increased. Finally, we performed experiments to assess how rapidly tumor cells return to normal behavior after 4100/2010 plitidepsin treatment. Cells from undifferentiated tumors needed more than 3 days to recover logarithmic growth, and after 7 days cell number was still significantly lower than in control cultures. Together, our data show that plitidepsin is able to block in vitro cell-cycle progression at concentrations similar to serum concentrations observed in vivo, and that this effect is persistent for several days after plitidepsin removal. Whether plitidepsin will prove to be clinically useful in the treatment of undifferentiated thyroid cancers remains to be established.
Endocrine Abstracts (2006).
Susana Bravo1, Maria garcia-renduelles1, Rafael Seoane2, Vanesa Dosil1, Jose Cameselle3, Luis Lopez-Lázaro5, Juan Zalvide1, Franci Barreiro1, Celia Pombo1 & Clara Alvarez1
1Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 2Department of Microbiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 3Department of Pathology, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 6Pharma Mar SA, E-28770, Colmenar Viejo, Madrid, Spain , 7Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 8Department of Surgery, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 9Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 10Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain.
Undifferentiated thyroid carcinoma is a highly aggressive human cancer with poor prognosis. A strong association has been observed between undifferentiated thyroid carcinoma and TP53 mutations. Plitidepsin (AplidinTM) a novel anticancer compound from a sea tunicate, has been reported to induce apoptosis independently of TP53 status. We investigated the actions of plitidepsin in human thyroid cancer cells. initiallyexperiments using primary cultured cells from a differentiated (papillary) carcinoma, we found that 100 nM plitidepsin induced apoptosis, while lower doses were cytostatic. Since our aim was to study the effects of plitidepsin at clinically relevant concentrations, subsequent experiments were performed with a dosage regime reflecting plasma concentrations observed in previously reported clinical trials: 100 nM for 4 h, followed by 10 nM for 20 h (4100/2010 Plitidepsin). This plitidepsin dosage regime blocked the proliferation of a primary undifferentiated/anaplastic thyroid carcinoma culture obtained in our laboratory and of a commercial cell line (8305C) from an undifferentiated thyroid carcinoma; however, it did not induce apoptosis.
The proportion of cells in the G1 phase was greatly increased, and the proportion in the S/G2-M phases greatly reduced, suggesting that plitidepsin blocks G1-to-S transition. Levels of the cyclinD1/cdk4/p21 complex proteins were decreased and levels of unphosphorylated Rb1 increased. Finally, we performed experiments to assess how rapidly tumor cells return to normal behavior after 4100/2010 plitidepsin treatment. Cells from undifferentiated tumors needed more than 3 days to recover logarithmic growth, and after 7 days cell number was still significantly lower than in control cultures. Together, our data show that plitidepsin is able to block in vitro cell-cycle progression at concentrations similar to serum concentrations observed in vivo, and that this effect is persistent for several days after plitidepsin removal. Whether plitidepsin will prove to be clinically useful in the treatment of undifferentiated thyroid cancers remains to be established.
Endocrine Abstracts (2006).
Susana Bravo1, Maria garcia-renduelles1, Rafael Seoane2, Vanesa Dosil1, Jose Cameselle3, Luis Lopez-Lázaro5, Juan Zalvide1, Franci Barreiro1, Celia Pombo1 & Clara Alvarez1
1Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 2Department of Microbiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 3Department of Pathology, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 6Pharma Mar SA, E-28770, Colmenar Viejo, Madrid, Spain , 7Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 8Department of Surgery, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 9Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 10Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain.
Undifferentiated thyroid carcinoma is a highly aggressive human cancer with poor prognosis. A strong association has been observed between undifferentiated thyroid carcinoma and TP53 mutations. Plitidepsin (AplidinTM) a novel anticancer compound from a sea tunicate, has been reported to induce apoptosis independently of TP53 status. We investigated the actions of plitidepsin in human thyroid cancer cells. initiallyexperiments using primary cultured cells from a differentiated (papillary) carcinoma, we found that 100 nM plitidepsin induced apoptosis, while lower doses were cytostatic. Since our aim was to study the effects of plitidepsin at clinically relevant concentrations, subsequent experiments were performed with a dosage regime reflecting plasma concentrations observed in previously reported clinical trials: 100 nM for 4 h, followed by 10 nM for 20 h (4100/2010 Plitidepsin). This plitidepsin dosage regime blocked the proliferation of a primary undifferentiated/anaplastic thyroid carcinoma culture obtained in our laboratory and of a commercial cell line (8305C) from an undifferentiated thyroid carcinoma; however, it did not induce apoptosis.
The proportion of cells in the G1 phase was greatly increased, and the proportion in the S/G2-M phases greatly reduced, suggesting that plitidepsin blocks G1-to-S transition. Levels of the cyclinD1/cdk4/p21 complex proteins were decreased and levels of unphosphorylated Rb1 increased. Finally, we performed experiments to assess how rapidly tumor cells return to normal behavior after 4100/2010 plitidepsin treatment. Cells from undifferentiated tumors needed more than 3 days to recover logarithmic growth, and after 7 days cell number was still significantly lower than in control cultures. Together, our data show that plitidepsin is able to block in vitro cell-cycle progression at concentrations similar to serum concentrations observed in vivo, and that this effect is persistent for several days after plitidepsin removal. Whether plitidepsin will prove to be clinically useful in the treatment of undifferentiated thyroid cancers remains to be established.
Endocrine Abstracts (2006).
Susana Bravo1, Maria garcia-renduelles1, Rafael Seoane2, Vanesa Dosil1, Jose Cameselle3, Luis Lopez-Lázaro5, Juan Zalvide1, Franci Barreiro1, Celia Pombo1 & Clara Alvarez1
1Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 2Department of Microbiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 3Department of Pathology, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 6Pharma Mar SA, E-28770, Colmenar Viejo, Madrid, Spain , 7Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 8Department of Surgery, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 9Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain , 10Department of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela/Coruña/galicia, Spain.
Undifferentiated thyroid carcinoma is a highly aggressive human cancer with poor prognosis. A strong association has been observed between undifferentiated thyroid carcinoma and TP53 mutations. Plitidepsin (AplidinTM) a novel anticancer compound from a sea tunicate, has been reported to induce apoptosis independently of TP53 status. We investigated the actions of plitidepsin in human thyroid cancer cells. initiallyexperiments using primary cultured cells from a differentiated (papillary) carcinoma, we found that 100 nM plitidepsin induced apoptosis, while lower doses were cytostatic. Since our aim was to study the effects of plitidepsin at clinically relevant concentrations, subsequent experiments were performed with a dosage regime reflecting plasma concentrations observed in previously reported clinical trials: 100 nM for 4 h, followed by 10 nM for 20 h (4100/2010 Plitidepsin). This plitidepsin dosage regime blocked the proliferation of a primary undifferentiated/anaplastic thyroid carcinoma culture obtained in our laboratory and of a commercial cell line (8305C) from an undifferentiated thyroid carcinoma; however, it did not induce apoptosis.
The proportion of cells in the G1 phase was greatly increased, and the proportion in the S/G2-M phases greatly reduced, suggesting that plitidepsin blocks G1-to-S transition. Levels of the cyclinD1/cdk4/p21 complex proteins were decreased and levels of unphosphorylated Rb1 increased. Finally, we performed experiments to assess how rapidly tumor cells return to normal behavior after 4100/2010 plitidepsin treatment. Cells from undifferentiated tumors needed more than 3 days to recover logarithmic growth, and after 7 days cell number was still significantly lower than in control cultures. Together, our data show that plitidepsin is able to block in vitro cell-cycle progression at concentrations similar to serum concentrations observed in vivo, and that this effect is persistent for several days after plitidepsin removal. Whether plitidepsin will prove to be clinically useful in the treatment of undifferentiated thyroid cancers remains to be established.
Endocrine Abstracts (2006).
ETM-305 , 775 , 204:Metabolites ET-743 // ISO-ET-743// .
Title: Metabolites of ecteinascidin 743 formed by human cytochrome CYP3A4
Abstract: The purification and structure elucidation of several products of the metabolism of Et 743 by human cytochrome CYP3A4 have been accomplished. These compounds are abbreviated herein as "ETM" followed by a numeric value which represents the approximate molecular weight. Three compounds have been identified to date, namely ETM 305, ETM 775 and ETM 204. The structures of these ecteinascidin metabolites are as follows: ##STR1##
Patent Number: 6,867,334 Issued on 03/15/2005 to Rinehart, et al.
Inventors: Rinehart; Kenneth L. (Urbana, IL); Morales; Jose J. (Urbana, IL); Reid; Joel (Rochester, MN); Reymundo; Isabel (Madrid, ES); Floriano; Pablo (Madrid, ES); Gravalos; Lola Garcia (Madrid, ES)
Assignee: Pharma Mar, S.A. (Madrid, ES)
Appl. No.: 971852
Filed: October 3, 2001
Current U.S. Class: 568/584
Intern'l Class: C07C 205//00
Field of Search: 568/584 435/25 514/250 544/233 546/38
Abstract: The purification and structure elucidation of several products of the metabolism of Et 743 by human cytochrome CYP3A4 have been accomplished. These compounds are abbreviated herein as "ETM" followed by a numeric value which represents the approximate molecular weight. Three compounds have been identified to date, namely ETM 305, ETM 775 and ETM 204. The structures of these ecteinascidin metabolites are as follows: ##STR1##
Patent Number: 6,867,334 Issued on 03/15/2005 to Rinehart, et al.
Inventors: Rinehart; Kenneth L. (Urbana, IL); Morales; Jose J. (Urbana, IL); Reid; Joel (Rochester, MN); Reymundo; Isabel (Madrid, ES); Floriano; Pablo (Madrid, ES); Gravalos; Lola Garcia (Madrid, ES)
Assignee: Pharma Mar, S.A. (Madrid, ES)
Appl. No.: 971852
Filed: October 3, 2001
Current U.S. Class: 568/584
Intern'l Class: C07C 205//00
Field of Search: 568/584 435/25 514/250 544/233 546/38
NanoFarma lo forman Las farmacéuticas españolas Zeltia (Pharma Mar, Genómica y Neuropharma), Rovi, Faes Farma, Lipotec y Dendrico .
Las farmacéuticas españolas Zeltia (Pharma Mar, Genómica y Neuropharma), Rovi, Faes Farma, Lipotec y Dendrico han firmado un acuerdo con el fin de trabajar de forma conjunta en el desarrollo de nuevos fármacos.
Este consorcio de investigación se ha denominado Nanofarma y se trata de un proyecto multidisciplinar integrado en el ámbito de la nanomedicina, cuyo objetivo es crear plataformas nanotecnológicas en el campo de los sistemas de liberación de fármacos (drug delivery systems, DDS). De esta forma se pretende mejorar las propiedades terapéuticas de los compuestos activos de las farmacéuticas integrantes.
Dado que España "no está en consonancia con las nuevas directrices de la Unión Europea en materia de Investigación y Desarrollo" —afirma Carmen Eibe, del área de relaciones institucionales de Zeltia— y dada la necesidad de "fomentar determinados campos", este grupo de empresas españolas decidió unirse en un "compromiso claro por la ciencia", con el fin de desarrollar plataformas nacionales potentes que pudieran liderar productos posteriormente.
Este proyecto surge a raíz de las iniciativas que se están desarrollando en Europa, así como en un intento de apoyar las políticas que está llevando a cabo el Gobierno español para potenciar la I+D .
En este sentido, la compañía Zeltia tiene una "larga trayectoria en I+D", señala Eibe, a través de sus diferentes divisiones: Pharma Mar —productos anticancerígenos—, Neuropharma —desarrollo de moléculas activas contra enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer— y Genómica —área de diagnóstico—.
Las siete compañías españolas que se han unido en este proyecto de investigación forman un consorcio que se enmarca dentro de la política de fomentar la cooperación estable en la I+D, en áreas de importancia estratégica para la economía, mediante la creación de consorcios estratégicos nacionales de investigación técnica.
Las investigaciones que se desarrollarán como consecuencia de este acuerdo se llevarán a cabo en instalaciones de investigación localizadas en Andalucía, Cataluña, Galicia, Madrid y País Vasco.
En opinión del presidente de Zeltia, José María Fernández Sousa-Faro, la industria farmacéutica española necesita "motores para hacer frente a un mercado muy competitivo". En este sentido, uno de los impulsos que propone es el de "la innovación en los sistemas de liberación de fármacos" —señala Sousa-Faro— que persigue obtener productos más eficaces y seguros a un coste sanitario más reducido.
La farmacéutica Rovi también considera que el futuro pasa por la I+D, como asegura su presidente Juan López-Belmonte, al afirmar que "este consorcio es un reflejo de que en España existen empresas con proyectos de vanguardia en el campo de la biotecnología que, sin duda, aportarán un valor añadido —comercial y estratégico— al país".
Por su parte el presidente de Faes Farma, Eduardo Fernández de Valderrama, considera que este proyecto "pretende aprovechar sinergías en beneficio de todos los integrantes del consorcio a nivel institucional y como consecuencia al conjunto de la sociedad".
Las compañías que forman el consorcio de investigación —que está previsto que inicie su actividad durante los próximos meses— cuentan con varias moléculas de su investigación ya comercializadas en más de 40 países desde hace años y otras próximas a solicitar su autorización para lograr el mismo fin. Además, tanto Faes Farma como Zeltia cotizan actualmente en bolsa.
Este consorcio de investigación se ha denominado Nanofarma y se trata de un proyecto multidisciplinar integrado en el ámbito de la nanomedicina, cuyo objetivo es crear plataformas nanotecnológicas en el campo de los sistemas de liberación de fármacos (drug delivery systems, DDS). De esta forma se pretende mejorar las propiedades terapéuticas de los compuestos activos de las farmacéuticas integrantes.
Dado que España "no está en consonancia con las nuevas directrices de la Unión Europea en materia de Investigación y Desarrollo" —afirma Carmen Eibe, del área de relaciones institucionales de Zeltia— y dada la necesidad de "fomentar determinados campos", este grupo de empresas españolas decidió unirse en un "compromiso claro por la ciencia", con el fin de desarrollar plataformas nacionales potentes que pudieran liderar productos posteriormente.
Este proyecto surge a raíz de las iniciativas que se están desarrollando en Europa, así como en un intento de apoyar las políticas que está llevando a cabo el Gobierno español para potenciar la I+D .
En este sentido, la compañía Zeltia tiene una "larga trayectoria en I+D", señala Eibe, a través de sus diferentes divisiones: Pharma Mar —productos anticancerígenos—, Neuropharma —desarrollo de moléculas activas contra enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer— y Genómica —área de diagnóstico—.
Las siete compañías españolas que se han unido en este proyecto de investigación forman un consorcio que se enmarca dentro de la política de fomentar la cooperación estable en la I+D, en áreas de importancia estratégica para la economía, mediante la creación de consorcios estratégicos nacionales de investigación técnica.
Las investigaciones que se desarrollarán como consecuencia de este acuerdo se llevarán a cabo en instalaciones de investigación localizadas en Andalucía, Cataluña, Galicia, Madrid y País Vasco.
En opinión del presidente de Zeltia, José María Fernández Sousa-Faro, la industria farmacéutica española necesita "motores para hacer frente a un mercado muy competitivo". En este sentido, uno de los impulsos que propone es el de "la innovación en los sistemas de liberación de fármacos" —señala Sousa-Faro— que persigue obtener productos más eficaces y seguros a un coste sanitario más reducido.
La farmacéutica Rovi también considera que el futuro pasa por la I+D, como asegura su presidente Juan López-Belmonte, al afirmar que "este consorcio es un reflejo de que en España existen empresas con proyectos de vanguardia en el campo de la biotecnología que, sin duda, aportarán un valor añadido —comercial y estratégico— al país".
Por su parte el presidente de Faes Farma, Eduardo Fernández de Valderrama, considera que este proyecto "pretende aprovechar sinergías en beneficio de todos los integrantes del consorcio a nivel institucional y como consecuencia al conjunto de la sociedad".
Las compañías que forman el consorcio de investigación —que está previsto que inicie su actividad durante los próximos meses— cuentan con varias moléculas de su investigación ya comercializadas en más de 40 países desde hace años y otras próximas a solicitar su autorización para lograr el mismo fin. Además, tanto Faes Farma como Zeltia cotizan actualmente en bolsa.
Aplidin((R)) induces JNK-dependent apoptosis in human breast cancer cells via alteration of glutathione homeostasis, Rac1 GTPase activation, and MKP-1
2006 Mar 17
Aplidin((R)) induces JNK-dependent apoptosis in human breast cancer cells via alteration of glutathione homeostasis, Rac1 GTPase activation, and MKP-1 phosphatase downregulation.
Gonzalez-Santiago L, Suarez Y, Zarich N, Munoz-Alonso MJ, Cuadrado A, Martinez T, Goya L, Iradi A, Saez-Tormo G, Maier JV, Moorthy A, Cato AC, Rojas JM, Munoz A
[1] 1Instituto de Investigaciones Biomedicas 'Alberto Sols', Consejo Superior de Investigaciones Cientificas-Universidad Autonoma de Madrid, Arturo Duperier, 4, Madrid E-28029, Spain [2] 2Pharma Mar S.A., E-28770 Colmenar Viejo, Madrid, Spain [3] 7These authors contributed equally to this work.
Aplidin((R)) is an antitumor agent in phase II clinical trials that induces apoptosis through the sustained activation of Jun N-terminal kinase (JNK). We report that Aplidin((R)) alters glutathione homeostasis increasing the ratio of oxidized to reduced forms (GSSG/GSH). Aplidin((R)) generates reactive oxygen species and disrupts the mitochondrial membrane potential. Exogenous GSH inhibits these effects and also JNK activation and cell death. We found two mechanisms by which Aplidin((R)) activates JNK: rapid activation of Rac1 small GTPase and downregulation of MKP-1 phosphatase. Rac1 activation was diminished by GSH and enhanced by L-buthionine (SR)-sulfoximine, which inhibits GSH synthesis. Downregulation of Rac1 by transfection of small interfering RNA (siRNA) duplexes or the use of a specific Rac1 inhibitor decreased Aplidin((R))-induced JNK activation and cytotoxicity. Our results show that Aplidin((R)) induces apoptosis by increasing the GSSG/GSH ratio, a necessary step for induction of oxidative stress and sustained JNK activation through Rac1 activation and MKP-1 downregulation.Cell Death and Differentiation advance online publication, 17 March 2006; doi:10.1038/sj.cdd.4401898.
Aplidin((R)) induces JNK-dependent apoptosis in human breast cancer cells via alteration of glutathione homeostasis, Rac1 GTPase activation, and MKP-1 phosphatase downregulation.
Gonzalez-Santiago L, Suarez Y, Zarich N, Munoz-Alonso MJ, Cuadrado A, Martinez T, Goya L, Iradi A, Saez-Tormo G, Maier JV, Moorthy A, Cato AC, Rojas JM, Munoz A
[1] 1Instituto de Investigaciones Biomedicas 'Alberto Sols', Consejo Superior de Investigaciones Cientificas-Universidad Autonoma de Madrid, Arturo Duperier, 4, Madrid E-28029, Spain [2] 2Pharma Mar S.A., E-28770 Colmenar Viejo, Madrid, Spain [3] 7These authors contributed equally to this work.
Aplidin((R)) is an antitumor agent in phase II clinical trials that induces apoptosis through the sustained activation of Jun N-terminal kinase (JNK). We report that Aplidin((R)) alters glutathione homeostasis increasing the ratio of oxidized to reduced forms (GSSG/GSH). Aplidin((R)) generates reactive oxygen species and disrupts the mitochondrial membrane potential. Exogenous GSH inhibits these effects and also JNK activation and cell death. We found two mechanisms by which Aplidin((R)) activates JNK: rapid activation of Rac1 small GTPase and downregulation of MKP-1 phosphatase. Rac1 activation was diminished by GSH and enhanced by L-buthionine (SR)-sulfoximine, which inhibits GSH synthesis. Downregulation of Rac1 by transfection of small interfering RNA (siRNA) duplexes or the use of a specific Rac1 inhibitor decreased Aplidin((R))-induced JNK activation and cytotoxicity. Our results show that Aplidin((R)) induces apoptosis by increasing the GSSG/GSH ratio, a necessary step for induction of oxidative stress and sustained JNK activation through Rac1 activation and MKP-1 downregulation.Cell Death and Differentiation advance online publication, 17 March 2006; doi:10.1038/sj.cdd.4401898.
Lamellarin D . Resultados en la Revista Cancer Research.Marzo 2006 .
Cancer Research 66, 3177-3187, March 15, 2006]
© 2006
Experimental Therapeutics, Molecular Targets, and Chemical Biology
Cancer Cell Mitochondria Are Direct Proapoptotic Targets for the Marine Antitumor Drug Lamellarin D
Jérôme Kluza1, Miguel-Angel Gallego2, Anne Loyens3, Jean-Claude Beauvillain3, José-Maria Fernandez Sousa-Faro4, Carmen Cuevas4, Philippe Marchetti2 and Christian Bailly1
1 Institut National de la Santé et de la Reserche Médicale U-524 and Institut de Recherche sur le Cancer de Lille; 2 Institut National de la Santé et de la Reserche Médicale U-459; 3 Institut National de la Santé et de la Reserche Médicale U-422 and Service d'Imagerie de l'Université de Lille II, Lille, France and 4 PharmaMar, Madrid, Spain
Requests for reprints: Philippe Marchetti, Institut National de la Santé et de la Reserche Médicale U-459, 1 Place de Verdun, 59045 Lille, France. E-mail: philippe.marchetti@lille.inserm.fr type=text/javascript>
Lamellarin D is a marine alkaloid with a pronounced cytotoxicity against a large panel of cancer cell lines and is a potent inhibitor of topoisomerase I. However, lamellarin D maintains a marked cytotoxicity toward cell lines resistant to the reference topoisomerase I poison camptothecin. We therefore hypothesized that topoisomerase I is not the only cellular target for the drug. Using complementary cell-based assays, we provide evidence that lamellarin D acts on cancer cell mitochondria to induce apoptosis. Lamellarin D, unlike camptothecin, induces early disruption of the inner mitochondrial transmembrane potential in the P388 leukemia cell line. The functional alterations are largely prevented by cyclosporin A, an inhibitor of the mitochondrial permeability transition (MPT), but not by the inhibitor of caspases, benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp(Ome)-fluoromethylketone. disruption is associated with mitochondrial swelling and cytochrome c leakage. Using a reliable real-time flow cytometric monitoring of and swelling of mitochondria isolated from leukemia cells, we show that lamellarin D has a direct MPT-inducing effect. Furthermore, mitochondria are required in a cell-free system to mediate lamellarin D–induced nuclear apoptosis. The direct mitochondrial effect of lamellarin D accounts for the sensitivity of topoisomerase I–mutated P388CPT5 cells resistant to camptothecin. Interestingly, a tumor-active analogue of lamellarin D, designated PM031379, also exerts a direct proapoptotic action on mitochondria, with a more pronounced activity toward mitochondria of tumor cell lines compared with nontumor cell lines. Altogether, this work reinforces the pharmacologic interest of the lamellarins and defines lamellarin D as a lead in the search for treatments against chemoresistant cancer cells. (Cancer Res 2006; 66(6): 3177-87)
© 2006
Experimental Therapeutics, Molecular Targets, and Chemical Biology
Cancer Cell Mitochondria Are Direct Proapoptotic Targets for the Marine Antitumor Drug Lamellarin D
Jérôme Kluza1, Miguel-Angel Gallego2, Anne Loyens3, Jean-Claude Beauvillain3, José-Maria Fernandez Sousa-Faro4, Carmen Cuevas4, Philippe Marchetti2 and Christian Bailly1
1 Institut National de la Santé et de la Reserche Médicale U-524 and Institut de Recherche sur le Cancer de Lille; 2 Institut National de la Santé et de la Reserche Médicale U-459; 3 Institut National de la Santé et de la Reserche Médicale U-422 and Service d'Imagerie de l'Université de Lille II, Lille, France and 4 PharmaMar, Madrid, Spain
Requests for reprints: Philippe Marchetti, Institut National de la Santé et de la Reserche Médicale U-459, 1 Place de Verdun, 59045 Lille, France. E-mail: philippe.marchetti@lille.inserm.fr type=text/javascript>
Lamellarin D is a marine alkaloid with a pronounced cytotoxicity against a large panel of cancer cell lines and is a potent inhibitor of topoisomerase I. However, lamellarin D maintains a marked cytotoxicity toward cell lines resistant to the reference topoisomerase I poison camptothecin. We therefore hypothesized that topoisomerase I is not the only cellular target for the drug. Using complementary cell-based assays, we provide evidence that lamellarin D acts on cancer cell mitochondria to induce apoptosis. Lamellarin D, unlike camptothecin, induces early disruption of the inner mitochondrial transmembrane potential in the P388 leukemia cell line. The functional alterations are largely prevented by cyclosporin A, an inhibitor of the mitochondrial permeability transition (MPT), but not by the inhibitor of caspases, benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp(Ome)-fluoromethylketone. disruption is associated with mitochondrial swelling and cytochrome c leakage. Using a reliable real-time flow cytometric monitoring of and swelling of mitochondria isolated from leukemia cells, we show that lamellarin D has a direct MPT-inducing effect. Furthermore, mitochondria are required in a cell-free system to mediate lamellarin D–induced nuclear apoptosis. The direct mitochondrial effect of lamellarin D accounts for the sensitivity of topoisomerase I–mutated P388CPT5 cells resistant to camptothecin. Interestingly, a tumor-active analogue of lamellarin D, designated PM031379, also exerts a direct proapoptotic action on mitochondria, with a more pronounced activity toward mitochondria of tumor cell lines compared with nontumor cell lines. Altogether, this work reinforces the pharmacologic interest of the lamellarins and defines lamellarin D as a lead in the search for treatments against chemoresistant cancer cells. (Cancer Res 2006; 66(6): 3177-87)
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