RNAi : A Coming of Age Story .
Este año se Aprobó la Primera Terapia de Interferencia de ARN, después de 20 años de Desarrollo.
Preguntamos a algunos expertos sobre el estado actual y lo que podemos esperar ver en 2019 y más allá.
Farhan Mitha es un Comunicador Científico con Sede en el Reino Unido, con Experiencia en Biología y Publicaciones Científicas .
LaBiotech.eu , 3 Diciembre 2018.
Después de Dos Décadas de Esfuerzo Científico, Múltiples Reveses Devastadores de Ensayos Clínicos y Miles de Millones de dólares en Investigación y Desarrollo, las Terapias de Interferencia de ARN Finalmente están aquí.
Este año, por primera vez, los pacientes de la UE y los EE. UU. Reciben tratamientos que salvan vidas basados en ARNi para una enfermedad neurológica rara llamada amiloidosis mediada por transtiretina hereditaria.
Ha sido un largo camino para llegar a este punto, y hubo momentos en los que parecía que las terapias de ARNi podrían ser tiradas al cubo de la basura de ideas que no lograron pasar de la pizarra del académico al inventario del clínico.
Investigando RNAi
Como cada estudiante de biología aprende desde el principio, el ADN hace que el ARN y el ARN produzca proteínas. Esta regla (simplificada), acuñada por el co-descubridor de la doble hélice del ADN, Francis Crick, se conoce como el "dogma central" de la biología molecular.
Las interrupciones en este proceso, como un gen mutante que produce una proteína defectuosa, pueden causar enfermedades. El método convencional de tratamiento ha sido apuntar a la proteína defectuosa y, más recientemente, apuntar al gen mismo a través de la terapia génica. Parece obvio que un tercer enfoque sería apuntar y degradar el ARN, el intermediario del proceso, pero esto resultó más fácil decirlo que hacerlo.
Mecanismo de acción RNAi (Terapia terapéutica del silencio).
A fines de la década de 1990, los investigadores estadounidenses Andrew Fire y Craig Mello llevaron a cabo los primeros trabajos para comprender el mecanismo mediante el cual el ARNi puede silenciar la expresión de un gen. Su investigación abrió la puerta a la posibilidad real de que este mecanismo de interferencia de ARN recién descubierto pudiera formar la base de nuevas terapias. Su trabajo les valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2006 y RNAi fue nombrado " Avance del Año " en 2002 por la revista Science . A pesar de la fanfarria, sin embargo, el trabajo duro apenas estaba comenzando.
Orientación a los desafíos de la traducción.
El proceso de desarrollo de los tratamientos con ARNi estuvo plagado de dificultades. Estos incluían problemas para lograr un parto sistémico seguro y efectos secundarios graves y muertes de pacientes durante varios ensayos clínicos. En particular, el ensayo en fase III de Alnylam de revusiran, uno de sus primeros candidatos más prometedores para tratar la amiloidosis mediada por transtiretina hereditaria, fue uno de los ensayos más problemáticos y tuvo que detenerse cuando murieron 18 pacientes.
Estos desafíos provocaron que varios gigantes farmacéuticos, incluidos Roche, Pfizer, Abbott y Merck, se retiraran completamente de la investigación y el desarrollo de RNAi, incluso después de gastar miles de millones de dólares en perseguir a la primera generación de medicamentos RNAi de gran éxito.
Sin embargo, Alnylam y algunas otras compañías persistieron y, en agosto de 2018, la FDA de EE. UU. Aprobó la primera terapia con RNAi, Onpattro (patisiran) de Alnylam para pacientes con amiloidosis mediada por transtiretina hereditaria. La Comisión Europea siguió poco después, otorgando la aprobación de comercialización de la UE para Onpattro más tarde el mismo mes.
La amiloidosis mediada por transtiretina hereditaria se caracteriza por la acumulación de variantes amiloidogénicas anormales de la proteína transtiretina alrededor del sistema nervioso periférico. Al atacar y silenciar el ARN mensajero específico, Onpattro bloquea la producción de transtiretina en el hígado, reduciendo su capacidad para acumularse en los tejidos del cuerpo, lo que potencialmente detiene o invierte la progresión de la enfermedad. Antes de la aprobación, la única opción de tratamiento para algunos pacientes era un trasplante de hígado.
" Mientras que otras compañías empezaron a salir del campo, continuamos creyendo en los beneficios que cambian la vida del ARNi, y esa persistencia ha dado sus frutos", me dijo el presidente de Alnylam, Barry Greene.
“La aprobación del primer tratamiento terapéutico con ARNi fue un hito científico importante, no solo para Alnylam, sino para todo el campo. RNAi representa una forma completamente nueva de tratar la enfermedad. "Tiene el potencial de brindar esperanza a decenas de miles de pacientes en todo el mundo que viven con enfermedades genéticas y raras que antes se creían imposibles de tratar ".
Nuevas terapias en desarrollo.
Alentadas por la aprobación de Onpattro, varias compañías europeas están trabajando arduamente para llevar sus propias terapias de ARNi a través de la línea de desarrollo a los pacientes en el futuro cercano, una de ellas es la biotecnología basada en Londres, Silence Therapeutics.
“ Históricamente, los medicamentos RNAi tuvieron una infancia brillante en términos de empresas emocionantes y bien financiadas que se estaban iniciando, pero como sucede a menudo, hubo una adolescencia difícil. Ahora, con las aprobaciones recientes y con compañías como la nuestra que está madurando, el futuro de la post-adolescencia se ve muy brillante ”, dijo David Solomon, el recientemente nombrado CEO de Silence Therapeutics.
“ Con la reciente aprobación de Onpattro, al igual que el aumento de los medicamentos con anticuerpos a mediados de los 90, hemos visto que los medicamentos RNAi están aquí para quedarse. También hemos experimentado un enorme interés desde la aprobación de Onpattro, no solo por parte de inversionistas, sino también de compañías farmacéuticas que desean realizar acuerdos de co-desarrollo y licencias. ”
La principal medicina de ARNi de Silence en el desarrollo tiene como objetivo tratar y revertir los trastornos de sobrecarga de hierro (condiciones notoriamente infradiagnosticadas y no tratadas), incluida la talasemia beta, síndrome mielodisplásico y hemocromatosis.
Acumulación celular de hierro en la hemocromatosis.
La compañía cree que al atacar el ARNm del gen TMPRSS6 , el fármaco candidato puede reducir los niveles de hierro en el suero. La proteína TMPRSS6 controla los niveles de otra proteína llamada hepcidina, que es un regulador clave del equilibrio de hierro en el cuerpo. Silence planea lanzar un ensayo clínico de Fase Ib en la segunda mitad de 2019 en centros de toda Europa.
SYLENTIS ( PharmaMar Group )
Otro actor clave en el panorama de ARNi de la UE es Sylentis, con sede en Madrid. La compañía desarrolla terapias de ARNi , administradas como gotas para los ojos, para combatir enfermedades oculares como la enfermedad del ojo seco, el glaucoma y las enfermedades de la retina, que afectan de manera acumulativa a cientos de millones de personas en todo el mundo.
“ Hasta ahora, el objetivo de los tratamientos para la enfermedad del ojo seco ha sido aliviar sus síntomas. Las lágrimas artificiales se usan para ayudar a lubricar el ojo y deben aplicarse varias veces al día ”, explicó Ana Isabel Jiménez, Directora de Operaciones y Directora de I + D de Sylentis.
" Es por eso que Sylentis está ocupada investigando formas de mejorar el tratamiento y hacerlo mucho más efectivo, utilizando el mecanismo de interferencia de ARN que hace posible controlar y reducir los niveles de proteínas anormales que naturalmente mejorarían la hidratación del ojo y reducirían el dolor". y molestias del ojo seco. ”
Sylentis sigue adelante con su investigación y desarrollo tras la aprobación de Onpattro: la compañía tiene un tratamiento para la enfermedad de ojo seco actualmente en la Fase III, un tratamiento para el glaucoma en la Fase II y un candidato prometedor para la enfermedad de la retina que esperan que entre en desarrollo clínico el próximo año. 
Direcciones futuras
La atmósfera de optimismo RNAi posterior a Onpattro ha estimulado una nueva ola mundial de inversiones y acuerdos de licencias, que suman miles de millones de dólares solo en octubre, con Alexion, Eli Lilly y Janssen que anuncian acuerdos con compañías que desarrollan terapias RNAi.
Con un poco de suerte, la "difícil adolescencia" de RNAi realmente ha terminado. Si bien todavía hay algunos problemas que superar (como el alto precio de los medicamentos de primera onda de ARNi que obstaculizan la asequibilidad), la tecnología parece estar finalmente a la altura de su potencial como una nueva clase de medicamentos verdaderamente revolucionarios y perturbadores.
