Esmo 2023
Inhibidor de MDM2 milademetan: perfil de seguridad y manejo de eventos adversos (EA)
- Chiara Fabbroni (Milán, Italia)
- Chiara Fabbroni (Milán, Italia)
- Robin L. Jones (Londres, Reino Unido)
- Tammy Linback (Newark, Estados Unidos de América)
- Elaine Macneilly (Newark, Estados Unidos de América)
- Feng Xu (Newark, Estados Unidos de América)
- Laetitia Simeral (Filadelfia, Estados Unidos de América) .
Fondo
Milademetan (RAIN-32) es un inhibidor de MDM2 de molécula pequeña que se está desarrollando para el tratamiento de tumores de tipo salvaje TP53 dependientes de MDM2. En un primer estudio de fase I en humanos, milademetan mostró una actividad clínica prometedora en liposarcomas desdiferenciados (DDLPS). Se identificó un programa intermitente (3/14 días) para abordar las toxicidades citopénicas en el objetivo y se recomendó para el desarrollo clínico futuro. Otros dos estudios de milademetan están en curso: MANTRA, un estudio aleatorizado de fase III de milademetan frente a trabectedina en DDLPS irresecable/metastásico con progresión en ≥1 terapias sistémicas previas; y MANTRA-2, un estudio de canasta de fase II de milademetan en tumores sólidos avanzados de tipo salvaje TP53 amplificado con MDM2. Presentamos una descripción general de los datos de seguridad de milademetan de estudios de fase I y II y orientación sobre el manejo de EA clave.
Métodos
Fase I: Los pacientes con tumores sólidos avanzados recibieron milademetan qd a través de cuatro horarios (21/28d; 28/28d; 7/28d; 3/14d). MANTRA-2: los pacientes con tumores sólidos de tipo salvaje TP53 amplificados con MDM2 recibieron milademetan 260 mg una vez al día, 3/14 días. Las recomendaciones de manejo se basaron en la experiencia clínica de diferentes centros (n=9).
Resultados
La seguridad de milademetan se caracteriza por AA hematológicos y gastrointestinales (Tabla). El programa óptimo fue el programa de dosificación intermitente (3/14d). Los datos preliminares de la fase II son consistentes con los hallazgos de la fase I. No se informaron eventos de sangrado.
| Fase I | Fase II (MANTRA-2) a | |||||
| Otros horarios b (n=78) | 3/14 días 260 mg (n=20) | 3/14 días 260 mg (n=15) | ||||
| todo el grado | Grado ≥3 | todo el grado | Grado ≥3 | todo el grado | Grado ≥3 | |
| Hematológico, % | ||||||
| Trombocitopenia | 67 | 35 | 45 | 15 | 27 | 20 |
| Anemia | 42 | 18 | 20 | 0 | 7 | 0 |
| Neutropenia | 29 | 19 | 10 | 5 | 7 | 7 |
| No hematológico, % | ||||||
| Náuseas | 73 | 3 | 80 | 0 | 20 | 0 |
| vómitos | 28 | 3 | 50 | 5 | 27 | 0 |
| Diarrea | 33 | 0 | 25 | 0 | 13 | 0 |
Conclusiones
Milademetan tiene un perfil de seguridad bien establecido con efectos adversos hematológicos y gastrointestinales, efectos comunes de la clase de inhibidores de MDM2. Los antieméticos deben considerarse como profilaxis de las náuseas/vómitos. Un programa de dosificación intermitente (3/14d) mitiga el riesgo de mielosupresión y se esperan con interés los resultados del estudio MANTRA de este programa. La educación de los proveedores de atención médica, los médicos y los pacientes en el manejo de estos EA es importante para la adherencia y maximizar el beneficio potencial de la terapia.
Identificación de ensayos clínicos
NCT01877382 y NCT05012397.