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Diferentes Virus Emplean Vías Similares Para la Replicación, lo Que Revela Puntos Críticos Intracelulares Clave Para Atacar con Terapias Dirigidas al Huésped y Lograr una Actividad Antiviral de Amplio Espectro .
La Plitidepsina es un Agente Antitumoral Clínicamente Aprobado Que Bloquea el Factor de Elongación eEF1A Necesario Para la Traducción de Proteínas .
Este Fármaco Contrarresta la Replicación del SARS-CoV-2 y Muestra un Perfil de Seguridad Favorable en Pacientes con COVID-19 .
Sin Embargo, se Desconoce el Mecanismo de Acción Antiviral Preciso de la Plitidepsina .
Métodos:
Aquí Utilizamos un Análisis Proteómico Cuantitativo Profundo Para Medir el Impacto de la Plitidepsina en el Proteoma de las Células Vero E6 Infectadas con SARS-CoV-2 .
Esto se Complementó con Ensayos de Microscopía Electrónica de Transmisión, Que Revelaron los cambios Morfológicos y Subcelulares Asociados al Tratamiento con Plitidepsina .
Además, Realizamos Ensayos Funcionales In Vitro Para Diseccionar la Actividad Antiviral de la Plitidepsina Contra el SARS-CoV-2 y Otros Virus .
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Descubrimos que este Medicamento Inhibía la Síntesis de Todas las Proteínas del SARS-CoV-2 de manera dependiente de la Dosis . Estos incluyeron las Poliproteínas R1AB, que facilitan la Síntesis de Proteínas No Estructurales Involucradas en la Formación de Vesículas de doble Membrana (DMV) Requeridas Para la Replicación Viral .
La Plitidepsina Redujo la formación de DMV y la morfogénesis de Nuevos Virus, lo que tuvo un mayor impacto en las proteínas virales que en las del huésped .
Menos del 14 % del Proteoma Celular se vio Significativamente Afectado Por la Plitidepsina, lo que indujo la Regulación Positiva de Moléculas clave asociadas con la Biosíntesis de Proteínas, Como los Factores de Iniciación de la Traducción eIF4A2 y eIF2S3 . Por lo tanto, la Plitidepsina Indujo un Estado Compensatorio que Rescató la Traducción de Proteínas .
Esta Respuesta Proteostática Explica Cómo las Células Conservan el Proteoma Celular Después del Tratamiento con un Inhibidor de la Traducción Como la Plitidepsina .
Además, "" Sugiere "" Que la PLITIDEPSINA PODRÍA " Inhibir Otros Virus de ADN No Integrados y Dependientes de ARN, " Como Confirmamos In Vitro " Utilizando el Virus del Zika, el Replicón del Virus de la Hepatitis C y el Virus del Herpes Simple .
Sin Embargo, la Proteostasis Compensatoria Inducida por Plitidepsin También Explica Por Qué este Fármaco No Logró Inhibir la Replicación de Provirus de ADN Sintegrado Como el VIH-1.
" Es Imperativo Desentrañar el Mecanismo de Acción " de las Terapias Dirigidas al Huésped Como la PLITIDEPSINA Para Definir las Indicaciones y el Perfil Antiviral de estos Compuestos .
" Este Conocimiento Será Clave " Para Desarrollar Tratamientos de Amplio Espectro y Tenerlos Listos Para Implementar Cuando Surjan Futuros Virus Pandémicos .