EuroBiotech_ El fármaco contra el cáncer Aplidin (plitidepsina) está aprobado en Australia como tratamiento de cuarta línea para pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, pero no en Europa. ¿Cómo justificaron esto las autoridades reguladoras sobre la base de los datos clínicos presentados?
Sousa-Faro_ Los datos presentados a ambas agencias fueron los mismos. El ponente y coponente de la EMA recomendaron la aprobación de plitidepsina sin asuntos pendientes. Entonces, inexplicablemente, el Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) convocó una explicación oral en un corto período de tiempo haciendo uso de un documento deliberadamente anterior.
El presidente realizó una increíble audiencia oral en la que los miembros del CHMP sueco y danés atacaron la recomendación del ponente y el coponente, lo que llevó a un voto negativo de la mayoría sin necesidad de justificarlo. Además, era contrario a la recomendación de los relatores. Hasta donde sabemos, no hay precedentes. En Australia, las autoridades con el mismo estudio de Fase III que presentamos a la EMA concluyeron que el fármaco era seguro y había un beneficio positivo para los pacientes, donde algunas etapas de la enfermedad no tenían muchas opciones de tratamiento.
EuroBiotech_ ¿Cómo continuó el desarrollo en Europa después de que se concediera el estatus de medicamento huérfano en 2003?
Sousa-Faro_ El desarrollo continuó porque teníamos la base para creer que podría ser un fármaco para el mieloma múltiple, por lo que nuestro objetivo era el registro para la autorización de comercialización. Realizamos un estudio de Fase I y II y de Fase III. Los resultados fueron positivos y eso fue precisamente lo que nos animó a registrar Aplidin en la EMA y ante otras agencias reguladoras. En ese momento, debido a la buena tolerancia de la plitidepsina, que permitía su adición a otros tres fármacos, invertimos en una combinación cuádruple con bortezomib, lenalidomida, dexametasona y plitidepsina para el mieloma múltiple. Este estudio fue abandonado tras la negativa de la EMA.
EuroBiotech_ ¿ Qué motivos dio la EMA para denegar la autorización de comercialización en 2017 y en el procedimiento de recurso en 2018?
Sousa-Faro_ No hubo diferencias reales entre el examen y el reexamen, el discurso en el CHMP fue siempre el mismo, a pesar de que un total de tres de los cuatro ponentes y coponentes recomendaron positivamente la aprobación. Como de costumbre, afirmaron que la relación riesgo/beneficio fue negativa. Otros medicamentos previamente aprobados en mieloma múltiple tenían un perfil similar.
EuroBiotech_ ¿Cómo valora PharmaMar esto y por qué PharmaMar inició un procedimiento ante el TJUE?
Sousa-Faro_Durante el procedimiento de evaluación, fuimos testigos de cosas que pensamos que estaban fuera del procedimiento habitual. Como dije, nos recomendaron un método que luego no aceptaron, además hubo errores de forma. Sin embargo, lo más sorprendente fue que el CHMP pasó por alto la opinión positiva del ponente y el coponente, lo cual es inusual y único. Pedimos un nuevo examen. Cabe recordar aquí las nacionalidades suecas y la formación del Instituto Karolinska de los cuatro miembros, que fueron clave en la opinión negativa de la EMA sobre la plitidepsina. Tomas Salmonson, presidente del CHMP de la EMA, el relator de la apelación, Filip Josephson, el presidente de la evaluación del Grupo Asesor Científico (SAG), Jonas Bergh, y el experto en mieloma múltiple del SAG, Hareth Nahi, quien entre 2015 y 2021 se desempeñó como Asesor Médico Senior de la empresa sueca XNK Therapeutics AB; una endogamia muy alta. Me gustaría destacar que la EMA no tiene un departamento de cumplimiento como lo tiene la FDA, que verifique las declaraciones de los miembros en cuanto a su independencia.
EuroBiotech_ ¿Cuál es el resultado hasta ahora?
Sousa-Faro_En 2020, el Tribunal falló a favor de PharmaMar, anulando la decisión y condenando en costas a la Comisión Europea (CE), la EMA dependiente de la CE. El Tribunal concluyó que no había garantía de que los miembros de la EMA estuvieran libres de un conflicto de intereses con la industria farmacéutica. La CE no apeló, por lo que aceptó la sentencia pero Estonia y Alemania lo hicieron en 2021, a las que se sumaron después Holanda y la propia EMA. La pregunta que aún queda por resolver aquí es: ¿Por qué Estonia y Alemania apelaron contra el criterio de la única institución europea en cuestión, la CE? Más aún cuando el CHMP de Estonia se abstuvo de votar en el proceso de Aplidin. El pasado mes de enero, el Abogado General de la UE publicó su dictamen sobre el caso. Su opinión se basó en que no había conflicto de intereses porque el Instituto Karolinska no es una empresa; todos lo sabemos y ese no es el punto. El punto es el miembro del SAG que estaba trabajando en ese momento para una empresa; XNK Therapeutics estaba vinculado al Instituto Karolinska. El Abogado General alega, además, que existen múltiples fármacos para el tratamiento del mieloma múltiple, lo que a su juicio debería haber llevado a la sentencia recurrida a declarar inaplicables las normas sobre conflictos de interés de los “productos rivales”. Sin embargo, ignora que respecto de un fármaco existen líneas de tratamiento primera, segunda, tercera, cuarta y quinta, por lo que la competencia por línea es muy limitada, normalmente una o dos, en contra de lo que dice el Abogado General. Por lo tanto,
EuroBiotech_ ¿ Cuál es la opinión de PharmaMar al respecto y por qué y qué dijo la EMA en el proceso?
Sousa-Faro_ Para nosotros está muy claro. Nuestra demanda ante el Tribunal de Luxemburgo tenía cinco alegaciones. El primero de ellos fue el conflicto de intereses y por el que el Tribunal resolvió diciendo que “el procedimiento que condujo a la adopción de la decisión impugnada no ofreció garantías suficientes para excluir cualquier duda legítima sobre una posible parcialidad”.
También quedó muy claro para el Tribunal porque no examinó el resto de la pretensión que se refería a: la vulneración del principio de buena administración, el principio de igualdad de trato, la vulneración de la obligación de motivación y la vulneración del derecho de defensa.
EuroBiotech_ ¿Cuál es la explicación de las diferencias en la aprobación de Aplidin en Australia frente a Europa?
Sousa-Faro_ Las autoridades australianas pueden conceder la independencia de los miembros y por tanto del proceso frente a EMA que tiene una sentencia del Tribunal General de la UE por conflicto de intereses, institución que carece de un departamento de cumplimiento. Esto se podría resolver con reglas claras, transparentes y si las decisiones tomadas por cada estado miembro perteneciente a la EMA fueran públicas y por supuesto la motivación del voto como sucede en las audiencias orales de la FDA que son de libre acceso público.
EuroBiotech_ ¿Cuál es el siguiente paso desde el punto de vista de PharmaMar?
Sousa-Faro_ Lucharemos hasta el final. Mientras tanto, estamos a la espera de que se pronuncie el Tribunal de Justicia de la UE, desde allí tomaremos las decisiones que tengamos que tomar. Si el Tribunal vuelve a darnos la razón, la EMA tiene que reevaluar el fármaco tal y como quedó en 2017. En el caso de que el Tribunal siguiera el dictamen del Abogado General, este recomendó anular la sentencia anterior y enviar la caso al Tribunal General, que tendrá que examinar los otros cuatro puntos de la demanda que presentamos contra la EMA.