PM01183 Inactivates the Ewing Sarcoma Oncoprotein EWS-FLI1 by Redistributing It within the Nucleus .

 El Resultado Neto del Tratamiento con PM01183  combinado con Irinotecan fue una " Inversión Completa " de la actividad de EWS-FLI1 y la Eliminación de Tumores establecidos del 30% al 70% de los ratones después de sólo 11 días de Terapia.

Irinotecan cuyo Nombre Comercial es Camptosar de Pfizer . 

Matt L. Harlow, Nichole Maloney, Joseph Roland,Maria Jose Guillen Navarro, Matthew K. Easton, Susan M. Kitchen-Goosen, Elissa A. Boguslawski, Zachary B.Madaj, Ben K. Johnson, Megan J. Bowman, MaurizioD'Incalci, Mary E. Winn, Lisa Turner, Galen Hostetter,Carlos María Galmarini, Pablo M. Aviles and Patrick J.Grohar.

Therapeutics, Targets, and Chemical Biology.

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0568 Published 3 November 2016

Abstract

There is a great need to develop novel approaches to target oncogenic transcription factors with small molecules. Ewing sarcoma is emblematic of this need, as it depends on the continued activity of the EWS-FLI1 transcription factor to maintain the malignant phenotype. We have previously shown that the small molecule trabectedin interferes with EWS-FLI1. Here, we report important mechanistic advances and a second-generation inhibitor to provide insight into the therapeutic targeting of EWS-FLI1. We discovered that trabectedin functionally inactivated EWS-FLI1 by redistributing the protein within the nucleus to the nucleolus. This effect was rooted in the wild-type functions of the EWSR1, compromising the N-terminal half of the chimeric oncoprotein, which is known to be similarly redistributed within the nucleus in the presence of UV light damage. A second-generation trabectedin analogue lurbinectedin (PM01183) caused the same nuclear redistribution of EWS-FLI1, leading to a loss of activity at the promoter, mRNA, and protein levels of expression. Tumor xenograft studies confirmed this effect, and it was increased in combination with irinotecan, leading to tumor regression and replacement of Ewing sarcoma cells with benign fat cells. The net result of combined lurbinectedin and irinotecan treatment was a complete reversal of EWS-FLI1 activity and elimination of established tumors in 30% to 70% of mice after only 11 days of therapy. Our results illustrate the preclinical safety and efficacy of a disease-specific therapy targeting the central oncogenic driver in Ewing sarcoma.

©2016 American Association for Cancer Research.

Operaciones trimestrales contrato de liquidez:.

Comisión Nacional del Mercado de Valores .

Colmenar Viejo (Madrid), a 4 Noviembre de 2016.

De conformidad con lo previsto en el artículo 228 del Texto Refundido de la Ley de Mercado de Valores, por la presente se procede a comunicar el siguiente HECHO RELEVANTE:

Operaciones trimestrales contrato de liquidez:

Con Fecha 28 de abril de 2016, Pharma Mar SA suscribió un contrato de liquidez con JB Capital Markets , SV SAU con el objeto de favorecer la liquidez de las transacciones y la regularidad de la cotización de sus acciones, que entró en vigor el 2 de mayo de 2016, tal y como se comunicó mediante hecho relevante el pasado 29 de abril de 2016.

En cumplimiento de lo dispuesto en la circular de la CNMV 3/2007 de 19 de diciembre en su apartado 2, letra b) sobre la información de las operaciones de los contratos de liquidez, a continuación se detallan las operaciones efectuadas en virtud del mencionado contrato de liquidez correspondientes al segundo trimestre de vigencia del citado contrato (desde el 2 de agosto de 2016 hasta el 1 de noviembre de 2016):

Operaciones Títulos Efectivo (€)

Saldo Inicial (01/08/2016) :
480.016
722.760,28 .

Compras :575.205
 -1.539.736,38 .

Ventas :-392.506
1.071.588,61 .

Saldo final :662.715
254.612,51.

Bethany Thompson, de 11 años, se bajó del autobús escolar el pasado miércoles y se suicidó disparándose con una pistola en el porche trasero de su casa, en el estado de Ohio (EE.UU.), informa 'The Washington Post'.

La niña había logrado sobrevivir a un cáncer cerebral que le afectó cuando tenía 3 años. Sin embargo, la cirugía para extirpar el tumor le dejó los nervios faciales dañados y provocó que su sonrisa quedara torcida. La secuelas físicas de la enfermedad se convirtieron en objeto constante de burla y risa para sus compañeros de clase.

Demasiado tarde

El día en que Bethany decidió terminar con su vida le contó a su mejor amiga lo que iba a hacer. "Ella le dijo que la amaba y que sería su mejor amiga para siempre, pero que iba a matarse cuando llegara a casa", cuenta su madre, Wendy Feucht. El padre de su amiga telefoneó inmediatamente a Feucht para evitar la tragedia, pero ya era demasiado tarde: Bethany había encontrado una pistola cargada que sus padres guardaban por motivos de seguridad y se disparó.

"Ella era mi princesa, mi niña. La vida giraba alrededor de ella para mí", expresa el padre de Bethany, Paul Thompson. Feucht sostiene que días antes del suicidio de su hija había estado hablando con el directivo del colegio, que estaba al tanto de la lamentable realidad, y le dijeron que la situación de 'bullying' estaba siendo investigada.

Verubecestat (o MK-8931) . Merck Inicia dos Fases III Alzheimer . Un fármaco que reduce la proteína beta-amiloide en el cerebro .

Una Nueva Esperanza contra el Alzheimer .

Josep Corbella, Barcelona 03/11/2016 .

Un fármaco experimental contra el alzheimer reduce hasta un 90% la cantidad de proteína beta-amiloide en el cerebro sin causar efectos secundarios significativos, según anunció ayer la compañía Merck en un estudio presentado en la revista Science Translational Me­dicine.

La proteína beta-amiloide está involucrada en el origen y la progresión del alzheimer, por lo que un fármaco eficaz contra ella podría frenar el deterioro cognitivo de las personas afectadas por la enfermedad. El estudio presentado ayer, sin embargo, no estaba diseñado para evaluar los efectos del fármaco sobre las funciones cognitivas.

Ante los prometedores resultados obtenidos hasta ahora, Merck ha iniciado dos estudios de fase 3 –los últimos antes de solicitar la comercialización de un fármaco– que sí evaluarán si el producto frena la progresión del alzheimer. Uno de los estudios se está realizando en 1.500 personas que han sido diagnosticadas de alzheimer pero aún no tienen síntomas; el otro, en 2.000 personas que ya tienen síntomas pero aún conservan un buen nivel de autonomía. Los resultados finales se esperan a partir de 2019 y, si son positivos, el fármaco se podría aprobar a principios de la próxima década.

“De los fármacos que se están estudiando contra la proteína beta-amiloide, este es el que está en una fase de desarrollo más avanzada”, informa Alberto Lleó, jefe de la unidad de memoria del hospital de Sant Pau, que participa en los dos estudios de fase 3.

Las compañías trabajan actualmente en dos tipos de fármacos: los que interfieren en la producción de la proteína beta-amiloide y los que la destruyen una vez se ha formado
Las compañías farmacéuticas están trabajando actualmente en dos tipos de fármacos contra la beta-amiloide. Por un lado, moléculas que interfieren en la producción de la proteína. Este es el grupo al que pertenece el medicamento ex­perimental de Merck, llamado verubecestat (o MK-8931). También AstraZeneca y Lily tienen avan­zado el desarrollo de un fármaco de este tipo llamado AZD3293.


Por otro lado, se están estudiando anticuerpos que destruyen la beta-amiloide una vez se ha formado. A este segundo grupo pertenece el aducanumab, que ha reducido la cantidad de proteína en el cerebro y ha frenado el deterioro cognitivo en un estudio con pacientes de alzheimer .

“Ambos tipos de fármacos pueden ser complementarios en el futuro”, apunta Alberto Lleó. Si se frena la producción de beta-amiloide, y si además se elimina la que ya se ha acumulado en el cerebro, es posible que el tratamiento sea mejor que actuando en un solo frente. Pero dependerá de la eficacia y de los efectos secundarios de las combinaciones de fármacos, que aún no se han evaluado.

Los anticuerpos tienen el inconveniente de que son costosos de producir y de que los pacientes deben ir al hospital una vez al mes para recibir el tratamiento, que se administra por vía endovenosa.

Las moléculas como el verubecestat, en cambio, se toman en forma de píldoras una vez al día y su producción no es tan costosa. Por lo tanto, podrían ser más adecuadas para tratar a un número elevado de pacientes.

El fármaco de Merck inhibe una enzima llamada BACE1, que es necesaria para la producción de proteína beta-amiloide. En una persona sana, esta proteína parece ser necesaria para un buen desarrollo del cerebro. Sin embargo, un exceso de beta-amiloide, y su acumulación en el cerebro en forma de placas, es uno de los rasgos que definen la enfermedad de Alzheimer.

Según la teoría más ampliamente aceptada sobre la causa del alzheimer –conocida como hipótesis amiloide–, es precisamente esta proteína la que desencadena la enfermedad. Durante años –nadie sabe exactamente cuántos pero los neurólogos calculan que pueden ser unos veinte–, la proteína se va acumulando en el cerebro sin provocar síntomas. En esta fase, el alzheimer ya se ha iniciado pero aún no se ha manifestado. Después, cuando empiezan a aparecer los síntomas, como fallos repetidos de memoria, los daños en el cerebro ya son extensos.

Se espera que fármacos como el verubecestat puedan frenar la progresión de la enfermedad cuando los síntomas aún no son muy importantes
Si esta teoría es correcta, fármacos que actúan contra la beta-amiloide “pueden ser especialmente útiles cuando la enfermedad aún no causa síntomas o cuando los síntomas aún no son muy importantes”, destaca Alberto Lleó, del hospital de Sant Pau. En esta fase, se espera que fármacos como el verubecestat puedan frenar la progresión de la enfermedad de manera que no progrese hacia la demencia. Según los resultados de estudios en animales, incluso es posible que reparen parte de los daños en el cerebro favoreciendo la formación de nuevas conexiones neuronales.

Pero para que estas expectativas puedan cumplirse, habrá que esperar a los resultados de los estudios de fase 3. Los datos presentados ayer demuestran que el verubecestat llega hasta el cerebro y reduce la cantidad de beta-amiloide. Sin embargo, los datos que Merck ha hecho públicos se limitan a un estudio de fase 1 con 30 pacientes que tomaron el fármaco una semana.

La compañía no ha hecho públicos los resultados de los estudios de fase 2, en los que participan más pacientes para evaluar mejor la eficacia y seguridad de un fármaco. Aun así, tienen que haber sido positivos puesto que, de lo contrario, no se hubieran puesto en marcha los estudios de fase 3.

“El nivel de reducción de beta-amiloide necesario para mejorar la cognición o frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer se desconoce”, advierten en Science Translational Medicine los autores del estudio, liderados por el neurocientífico Matthew Kennedy, de los laboratorios de investigación de Merck en Nueva Jersey (EE.UU.). Además, “pueden aparecer efectos adversos inesperados por la inhibición crónica de BACE1 en personas”. Pero, si se demuestra su eficacia y los efectos secundarios son tolerables, los inhibidores de BACE1 podrían convertirse en la próxima década en los primeros fármacos capaces de evitar que el alzheimer progrese hacia la demencia.

El Cáncer matará a 5,5 millones de mujeres en el mundo por año para 2030, lo que representa el 60% más que en 2012, por el aumento y el envejecimiento de la población.

Los cánceres constituyen, después de las enfermedades cardiovasculares, la segunda causa de muerte en las mujeres en el mundo / Avelino Gómez «El peso del cáncer aumenta en los países con ingresos bajos y medios por el envejecimiento y el crecimiento de la población», explica la Sociedad Estadounidense del Cáncer .


Según un informe de la Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS) difundido en el Congreso mundial del cáncer que tiene lugar hasta el jueves en París, será esencial aumentar los esfuerzos en educación y en prevención para luchar contra esta epidemia que mató a 3,5 millones de mujeres en 2012 sobre un total de 8 millones de muertes. La mayoría de estos decesos tuvo lugar en países en desarrollo.

«El peso del cáncer aumenta en los países con ingresos bajos y medios por el envejecimiento y el crecimiento de la población», explicó Sally Cowal, de la ACS, quien compiló este informe con el apoyo del laboratorio farmacéutico alemán Merck KGaA.

Esta alza también se atribuye al «aumento de la frecuencia de factores de riesgo de cáncer conocidos y ligados a la transición económica rápida, como la inactividad física, la mala alimentación, la obesidad y factores reproductivos», por ejemplo tener un primer hijo a una edad avanzada, lo que aumenta los riesgos de cáncer de mama.

14% de las muertes femeninas

Los cánceres constituyen, después de las enfermedades cardiovasculares, la segunda causa de muerte en las mujeres en el mundo, lo que representa 14% del total de muertes femeninas en 2012, subraya el informe. Se podrían evitar cientos de miles de decesos, recuerdan los autores, porque gran parte de las 700.000 muertes anuales por cáncer de pulmón y de cuello de útero podrían ser prevenidas con una lucha eficiente contra el tabaquismo, a través de la vacunación y el diagnóstico.

El cáncer de mama, el más frecuente, es la causa principal de muerte por enfermedades cancerosas de mujeres en el mundo, con 1.7 millones de casos diagnosticados y 521.900 fallecimientos en 2012. A éste le sigue el cáncer de pulmón con 491.200 muertes anuales entre las mujeres. En Estados Unidos y Francia, más del 80% de estos cánceres pueden vincularse al tabaquismo, mientras que en África subsahariana esta cifra se reduce al 40%. Entre otros factores de riesgo que podrían reducirse está la contaminación interior (cocina y calefacción a carbón de leña), responsable de 1,6 millones de muertes de mujeres en el mundo en 2010.

El cáncer del cuello de útero, que provoca 266.000 muertes al año. En cuanto a este tipo de cáncer, «el 90% de los casos se registran en países en desarrollo. India cuenta con el 25% del total de casos», precisa el informe. África subsahariana, América Central y del Sur, al igual que el sureste asiático y Europa del este, tienen las tasas de incidencia (nuevos casos) y de mortalidad más elevadas.

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21% de los Perros Mayores de ocho años muestran signos de Alzheimer .

Ladridos por la noche, aumento de agresividad e incapacidad de sentarse son algunos de los síntomas de la demencia en las mascotas.


Una investigación hecha la veterinaria japonesa Mami Irimajiri demostró que el 21% de los perros mayores de ocho años -lo que equivale a 50 años humanos- presenta señales similares a las del Alzheimer.

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Ventajas con el uso de Yondelis + PLD en pacientes seleccionados con cáncer de ovario recurrente sensible al platino incluyen tiempo adicional para recuperarse de toxicidades relacionadas con el platino, evitar reacciones de hipersensibilidad y el efecto de secuencia por el cual Yondelis puede mejorar la respuesta al siguiente Platino y prolongar la supervivencia .

Experience with trabectedin + pegylated liposomal doxorubicin for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer unsuited to platinum rechallenge.

Colombo N, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2016.

Abstract

INTRODUCTION:

 As most patients with ovarian cancer experience multiple remissions and relapses, oncologists must prepare ahead for long-term treatment. While platinum-based regimens are standard of care for platinum-sensitive recurrence, there are circumstances in which platinum rechallenge is not the best approach. These situations include patients with limited sensitivity to platinum; patients with residual toxicity from previous platinum therapy; and patients at risk of developing hypersensitivity reactions. An alternative regimen for these patients is the non-platinum combination of trabectedin + pegylated liposomal doxorubicin (PLD). Areas covered: In this review, case studies are presented to illustrate how careful strategic planning, in terms of therapeutic choices and optimal sequencing, can achieve good outcomes in difficult-to-treat patients. Expert commentary: Advantages with use of trabectedin + PLD in selected patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer include additional time to recover from platinum-related toxicities, avoidance of hypersensitivity reactions, and the 'sequence effect' by which trabectedin may enhance response to next platinum and prolong survival.

Factors to consider and questions to ask in the management of recurrent ovarian cancer: a focus on the role of trabectedin + pegylated liposomal doxorubicin.

González-Martín A, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2016.

Abstract

INTRODUCTION:

 Given the heterogeneity of both disease and clinical situation, recurrent ovarian cancer continues to be a considerable therapeutic challenge. While newer treatment options have led to improved clinical outcomes, treatment selection has become more complex. An increasing number of clinical questions must be addressed before the optimal strategy and sequence can be decided for an individual patient. Areas covered: In this review, evidence is examined to guide decision-making for the main treatment options of surgery, chemotherapy and targeted therapy. Expert commentary: For each option, the same set of patient- and tumor-related factors can be used to identify appropriate candidates. Over the next few years, results of ongoing randomized studies are expected to shed light on several unresolved issues in the treatment of recurrent ovarian cancer.

PM01183 . We Analyzed the Effect of Lurbinectedin on Several Human Cancer Cell Lines Including Lung (A549), Ewing Sarcoma (A673), Colon (HCT-116, HT-29), Breast (MCF7, MDA-MB-231), Cervix (HeLa), and Pancreas (PSN-1) ...

October 2016 // Molecular Cancer Therapeutics /// 2016 American Association for Cancer Research.


*.- PM01183 ( Lurbinectedin ) Targets DNA to Arrest Cancer Cell Growth .

*.- Lurbinectedin Specifically Triggers the Degradation of Phosphorylated RNA Polymerase II and the Formation of DNA Breaks in Cancer Cells .

Gema Santamaría Nu~nez, Carlos Mario Genes Robles, Christophe Giraudon, Juan Fernando Martínez-Leal, Emmanuel Compe, Fr ed eric Coin, Pablo Aviles,
Carlos María Galmarini1, and Jean-Marc Egly .

ABSTRACT :

We have defined the mechanism of action of lurbinectedin, a marine-derived drug exhibiting a potent antitumor activity across several cancer cell lines and tumor xenografts.

This drug, currently undergoing clinical evaluation in ovarian, breast, and small cell lung cancer patients, inhibits the transcription process through (i) its binding to CG-rich sequences, mainly located around promoters of protein-coding genes; (ii) the irreversible stalling of elongating RNA polymerase II (Pol II) on the DNA template and its specific degradation by the ubiquitin/proteasome machinery; and (iii) the generation of DNA breaks and subsequent apoptosis.

The finding that inhibition of Pol II phosphorylation prevents its degradation and the formation of DNA breaks after drug treatment underscores the connection between transcription elongation and DNA repair.

Our results not only help to better understand the high specificity of this drug in cancer therapy but also improve our understanding of an important transcription regulation mechanism.

...

Mol Cancer Ther; 15(10); 1–14. 2016 AACR.

PharmaMar está Presente en el 16º Congreso de la Sociedad Internacional de Cáncer Ginecológico " Con Nueva Evidencia Clínica con Yondelis® " .

PharmaMar is present at the 16th International Gynecologic Cancer Society Meeting with new evidence on Yondelis® .



Madrid, 31 de octubre de 2016.- 

PharmaMar (MSE:PHM) presenta los datos obtenidos en varios estudios clínicos llevados a cabo con su compuesto antitumoral
de origen marino Yondelis®, durante el 16º congreso bienal de la Sociedad Internacional de Cáncer Ginecológico (IGCS, por sus siglas en inglés), que se celebra del 29 al 31 de octubre en Lisboa (Portugal).

A través de varias presentaciones, PharmaMar pone de relieve el papel de Trabectedina en el manejo de los pacientes con cáncer de ovario platino-sensible.

Entre otros, se presenta el análisis de supervivencia global de los tratamientos con platino frente a tratamientos sin platino tras recibir trabectedina en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (DLP) o DLP como agente único, en pacientes con cáncer de ovario recurrente; así como un ensayo clínico de fase II que sugiere que trabectedina en combinación con bevacizumab podría ser un régimen prometedor en pacientes parcialmente sensibles a platino con cáncer de ovario ecurrente.

Además de la exposición de los resultados clínicos, la Compañía presenta un estudio de costes y supervivencia de trabectedina en combinación con DLP en segunda línea seguido de quimioterapia basada en platino, frente al esquema de mantenimiento de bevacizumab en primera línea en pacientes con alto riesgo de cáncer de ovario. Como principal conclusión se extrae que la supervivencia alcanzada con ambos es equivalente, siendo el coste del manejo con el régimen de trabectedina inferior.

Por último, PharmaMar ha organizado el simposio satélite titulado `Managing relapsed ovarian cancer in a rapidly evolving landscape´ en el que se darán cita expertos internacionales que analizarán, entre otros temas, en qué momento es conveniente tratar con platino y cuándo no; el papel de trabectedina + DLP cuando no es conveniente tratar con un nuevo platino; y tratamientos del cáncer de ovario teniendo en cuenta el consenso de Tokio 2015 de la Gynecologic Cancer Intergroup y la práctica clínica diaria.

Principales estudios presentados en IGCS 2016:

Yondelis® (trabectedina):

*.- OS analysis by treatments received after trabectedin/PLD or PLD alone in patients with recurrent ovarian cancer: Platinum vs. non- platinum (OVA-301) e-poster. Autor principal: Andrés Poveda, MD, et al. Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España.

*.-  Randomized, non-comparative, phase II trial of bevacizumab and trabectedin with or without carboplatin in platinum partially- sensitive recurring ovarian cancer women (IRFMN-OVA-6152 study).
Sesión oral e-poster. Autor principal: Prof. Nicoletta Colombo, PhD, et al. Instituto Europeo de Oncología, Milan, Italia.

*.-  Audit of trabectedin use in high grade serous carcinoma e-poster. Autor principal: S. Thair, MD, et al. Broomfield Hospital, Oncology, Chelmsford, Reino Unido.

*.-  Trabectedin in heavily pretreated recurrent ovarian cancer patients: 
A case-control study e-poster. 
Autor principal: Prof. P. Benedetti Panici, et al, Policlinico Umberto I - Sapienza University of Rome, Italia.

*.-  Trabectedin plus pegylated liposomal doxirubicin –at first relapse- followed by platinum based chemotherapy versus bevacizumab- based maintenance schema in first line, high-risk ovarian cancer patients: a cost-comparison study
e-poster.

 Coautores: J.M. Fernández Santos, PharmaMar, Colmenar Viejo,
Madrid; J.M. del Campo, clínica Diagonal, Barcelona, España .

Yondelis en Pacientes con Cáncer de Ovario Recurrente Fuertemente Pretratados . Un estudio caso-control realizado en China .

International Gynecologic Cancer Society Meeting ( IGCS ) Portugal del 26 al 31 Octubre 2016 .

Abstract:

TRABECTEDIN IN HEAVILY PRETREATED RECURRENT OVARIAN CANCER PATIENTS: A CASE-CONTROL STUDY .

Background and Aims: Trabectedin has been approved for recurrent ovarian cancer (ROC) treatment in combination with pegylated liposomal doxorubicin. Trabectedin was also effective and tolerable as single agent in pretreated ROC patients. The aim of our study was to analyze the safety and efficacy of single agent Trabectedin in heavily pretreated ROC patients. Methods: Patients with ROC treated with single agent Trabectedin 0,6 mg/m2 every 10 days (10dTr) at our Institution were included. Response and toxicity to treatment were evaluated according to RECIST and CTCAE criteria, respectively. We matched results with an historical group of ROC patients submitted to weekly Paclitaxel 80 mg/m2 (wP). Overall survival (OS) was analyzed. Results: From 2010 to 2015 we treated 34 ROC patients with 10dTr. Patients characteristics are presented in table 1. Comparison with 34 patients treated with wP showed no difference in clinical response (Table 2). No different hematological and non-hematological toxicities were found except for grade 3/4 thrombocitopenia and reversible AST/ALT elevation (12% versus 6% and 24% versus 3% of patients in 10dTr and wP group respectively). There were no treatment-related deaths nor cases of liver failure. Median OS of patients who received 10dTr was 11 months, compared with 5 months of wP (p=0.07). Conclusions: 10dTr seems to be a valid option in heavily pretreated ROC patients, with acceptable toxicity profile. Prospective studies investigating efficacy and quality of life are needed.

Yondelis . In high-risk patients, a TPLD-P treatment choice is as effective, whilst less costly, compared to a CBEV schema.

International Gynecologic Cancer Society Meeting ( IGCS ) Portugal del 26 al 31 Octubre 2016 .

Demostrado :  Para las mujeres en alto riesgo de recaída, una estrategia de tratamiento hecha de terapia de iniciación estándar seguido de la trabectedina más doxorrubicina liposomal pegilada y posterior quimioterapia basada en platino (TPLD-P) a la recurrencia, es decir, al menos, tan eficaz y menos costoso, en comparación con el mantenimiento basado en la quimioterapia de bevacizumab (CBEV). Abstract:

Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin –at first relapse- followed by platinum based chemotherapy versus bevacizumab-based maintenance schema in first line, high-risk ovarian cancer patients .

Background and Aims: We aim to demonstrate that, for those women in high risk of relapse, a treatment strategy made of standard initiation therapy followed by trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin and subsequent platinum-based chemotherapy (TPLD-P) at recurrence, is, at least, as effective, and less costly, compared to chemotherapy-bevacizumab based maintenance (CBEV). Methods: Endpoints were collected from OVA-301 and ICON7 trials. Costs were considered from the Spanish and British National Healthcare System (NHS) perspective; EMA approved drug dosages used as base case. The Restricted Mean Survival Time (RMST) at 5 years was taken as measure of efficacy. Hypothesis testing is performed using ANOVA (α=0.05), and Probabilistic Sensitivity Analysis (PSA) followed. Results: RMST was 38.4 (95% CI: 37.1 – 40.0) and 39.3 (95%CI: 37.0 – 41.7) months, for the TPLD-P and the CBEV arm, respectively (p=0.336). TPLD-P treatment average costs 28,792 € (£32,319.81), CBEV reached 37,411€ (£45,375.59); according to the approved label dosage. Average costs per survived month were 1,002.64 € (95% CI: 963.07 – 1,037.43) versus 1,425.95 € (95% CI: 1,343.88 – 1,514.59) in Spain, and £841.42 (95% CI: 808.22- 870.62) versus £1,154.60 (95% CI: 1,088.14 – 1,226.37) for the UK. Finally, the ratio of required number of treatments that are needed to achieve the same clinical effect accruing same costs was found; yielding 1.42 (95% CI: 1.30 – 1.57) for Spain and 1.37 (95% CI: 1.25 – 1.52) for the UK. The subsequent PSA analysis enforced the above conclusions. Conclusions: In high-risk patients, a TPLD-P treatment choice is as effective, whilst less costly, compared to a CBEV schema.

Yondelis . Results suggest that using trabectedin/PLD followed by platinum (vs. non-platinum) may prolong survival due to potential re-sensitization to platinum rechallenge.

International Gynecologic Cancer Society Meeting ( IGCS ) Portugal del 26 al 31 Octubre 2016 .

Abstract:

OS ANALYSIS BY TREATMENTS RECEIVED AFTER TRABECTEDIN/PLD OR PLD ALONE IN PATIENTS WITH RECURRENT OVARIAN CANCER: PLATINUM VS NON-PLATINUM .

Background and Aims: Platinum-resistance mechanism in ovarian cancer is multifactorial. At lower resistance levels, DNA repair through the nucleotide excision repair (NER) pathway is the primary mechanism of cellular resistance; at higher level glutathione metabolism appears to be the most important pathway (Saldivar, Gynecol Oncol 2007).  Trabectedin may lead to increased sensitivity to subsequent platinum through its interaction with NER (Colmegna, BJC 2015). We retrospectively evaluated results of patients with ROC treated with trabectedin/PLD or PLD in the randomized phase III OVA-301 (Monk JCO 2009) and followed by platinum vs. non-platinum treatment to investigate if the molecular hypothesis of the synergistic effect of trabectedin/PLD followed by platinum correlates with OS results previously obtained. Methods: An exploratory OS analysis, counted from the administration of trabectedin/PLD or PLD, was performed in patients with a PFI from 0-6 and 6-12 months, who received subsequent treatment in OVA-301. Results in platinum-resistanbt patients were further analysed depending on resistance level. Results: Trabectedin/PLD followed by platinum resulted in statistically significant improvement on OS in both groups (Table 1). In platinum-resistant patients, differences were mainly observed in patients relapsing between 3 and 6 months (Table 2). No significant differences with PLD were observed in either group. Conclusions: Results suggest that using trabectedin/PLD followed by platinum (vs. non-platinum) may prolong survival due to potential re-sensitization to platinum rechallenge. This may result from trabectedin’s interaction with NER machinery, which plays a key role in the development of intermediate levels of platinum resistance. These hypothesis-generating data are being currently investigated in a prospective phase III study.

Yondelis is an effective drug in combination with PLD for patients with previous response to platinum combination even with short progression free interval.

International Gynecologic Cancer Society Meeting ( IGCS ) Portugal del 26 al 31 Octubre 2016 .

Abstract:

Audit of trabectedin use in high grade serous carcinoma

Background and Aims:

Background: We conducted a retrospective audit looking at the effectiveness of trabectedin in high grade serous carcinoma as a single agent and in combination with pegylated doxorubicin (PLD). All patients received at least three line of chemotherapy. Trabectedin plus PLD was given second line in two patients, third line in two patients and fourth line in two patients.

Methods:

Retrospective audit of patient records.

Results:

One patients received two cycles, four patients received six cycles; and one patient received fifteen cycles. One patient progressed after two cycles, one patient mixed response, good in abdomen but new lung metastasis, one patient showed radiological stable disease, but with CA-125 response. Three patients showed CA-125 and radiological response.
Duration of survival was 14 months, 18 months, 30 months, 30 months, 38 months, 9 years and 15 years. The most common adverse events reported was fatigue and sepsis.

Conclusions:

Conclusions: Trabectedin is an effective drug in combination with PLD for patients with previous response to platinum combination even with short progression free interval. Trabectedin has manageable toxicity profile.

The EMA Accepts to Assess the Marketing Authorization Application from PharmaMar for Aplidin® .

Con esta aceptación se pone en marcha el proceso de evaluación en la EMA de este
posible tratamiento para un tipo de cáncer de la sangre que representa el 10% de
las neoplasias hematológicas malignas.

MADRID, October 28, 2016 /PRNewswire .

PharmaMar (MSE: PHM) has announced today that the European Medicines Agency (EMA) has accepted to assess the Marketing Authorization Application (MAA) for Aplidin® (plitidepsin) in combination with dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma (MM).

PharmaMar submitted the above mentioned application for the antitumor drug of marine origin, Aplidin®, in combination with dexamethasone given the positive results obtained from the ADMYRE study. Plitidepsin could be a therapeutic alternative for patients suffering from relapsed and/or refractory multiple myeloma.
After this acceptance, the EMA is going to start the assessment of this potential treatment for a type of blood cancer which accounts for 10% of all hematological malignancies.
The ADMYRE clinical trial is a randomized, Phase III study where the efficacy and safety of Aplidin® with dexamethasone versus dexamethasone alone in patients with relapsed/refractory MM after at least three, but no more than six, prior therapeutic regimens has bee
n evaluated. The results of the ADMYRE study showed a statistically significant 35% reduction in the risk of progression or death over the comparator. The study met its primary endpoint.

PharmaMar . Resultados Tercer Trimestre 2016 : Ventas Totales + 4,7% // Ventas Comerciales del Yondelis Incrementandose un + 10% // Royaltis + 315 % // Sector Quimico + 7% .

*.- Una vez más vuelven los titulares que pueden dar una imagen que no corresponde para nada con la Realidad y las Espectativas de Pharmamar ... 


 Titulares como : PharmaMar con respecto al 2015 y en el mismo periodo pierde 16 Millones de euros ... tiene su explicación y bien sencilla :
Aqui Tod@s Sabemos  que en el 2015 J&J Nos pago 8 Millones por el Ok del Yondelis en EEUU Y Taiho nos pago 10 Millones por Ok del Yondelis en Japón ... suman 18 Millones ... a lo que hay que añadir la Apuesta Firme en el Farmaco PM01183 que lleva consigo un aumento en la partida de I+D .

*.- Con esto nos encontramos que en lo que va de 2016 hemos Igualado practicamente  los ingresos del 2015 ... "" y en 2016 sin Mylestons "" ... o sea que"" PharmaMar lo esta haciendo de Lujo"" .

*.- En Definitiva que si hay un Ebitda Negativo es debido a que en 2015 hubo 18 Millones en ingresos por Aprobaciones del Yondelis en EEUU y Japón ... a lo que hay que sumar el incremento constante de las partidas destinadas a la I+D .




 ... y es que "" SIN I+D NO HAY FUTURO "" . 


*.- PharmaMar esta llevando sola TRES FASES III ( 1 Con Aplidin y dos con PM01183 en Ovario y Pulmón ) ... Tambien lleva a cabo un estudio Pivotal con Aplidin Lymphoma ... Y ademas esta preparando otra Fase III con el PM01183 tras los espectaculares resultados obtenidos en Mama ... 


*.- Con ello y de llegar buen termino ... los Ingresos llegaran y estamos hablando de PM01183 como posible BlockBuster ( Farmaco capaz de generar 1000 Millones en ventas anuales ) .

*.- Si a los ingresos  actuales de PharmaMar se le van añadiendo cantidades progresivamente hasta Alcanzar los 1000 Millones ... es muy facil calcular el Valor que puede ir alcanzando tambien progresivamente la Acción .

*.- Las Ventas Comerciales del Yondelis siguen incrementandose a Doble Digito ( + 10 % ) .

*.- Tambien ha destacar que durante 2016 ha Cumplido con todos los Hitos que se habia propuesto de Conseguir ... alguno de ellos incluso con antelación .

Todo lo Conseguido "" YA "" durante el último Año // Key Events :

 Reverse merger Zeltia with PharmaMar (October 2015).
 Yondelis® approved in Japan for STS (September 2015).
 Yondelis® approved in the US for STS (October 2015).
 PM1183 interim safety analysis Phase III in platinum-resistant ovarian cancer (H1 2016).
 PM184 Phase II trial initiated for advanced breast cancer (1Q 2016).
 Aplidin® positive final data for Phase III for multiple myeloma (Q1 2016).
 PM1183 Phase III pivotal trial initiated for SCLC (Aug. 2016).
 PM1183 interim activity analysis Phase III in platinum-resistant ovarian cancer (Aug. 2016).
 Aplidin® dossier submitted for multiple myeloma (Sept. 2016).
 PM1183 data for Phase II metastatic breast cancer (Sept. 2016).

 PM1183 Phase III in platinum-resistant ovarian cancer: recruitment completed (Oct. 2016).

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INFORME A 30 DE SEPTIEMBRE DE 2016 .

Madrid, a 27 de octubre de 2016 .

HITOS SEPTIEMBRE 2016 :

Corporativos :

· Continúa el incremento de ventas netas consolidadas (+4,7%) así como el incremento de royalties recibidos correspondientes a ventas de Yondelis. 

Este crecimiento compensa en gran medida la finalización del contrato firmado con Janssen en 2011, en virtud del cual en 2015 se recibieron 8,8 millones de euros por cumplimiento de hitos, así como el cumplimiento de determinados hitos regulatorios acaecidos en 2015, que a 30 de septiembre de dicho año supusieron ingresos por un importe de 10,8 millones de euros.

· Las ventas comerciales de Yondelis (incluyendo la venta de materia prima) se incrementan un
3% con respecto a septiembre 2015. Eliminando el efecto de las ventas de materia prima, el
incremento de ventas comerciales de Yondelis es de un 9,7% .

· El segmento de Química de Gran Consumo incrementa las ventas un 6,7%, alcanzando en este tercer trimestre los 59,2 millones de euros (55,4 millones en septiembre 2015) .

· Los ingresos totales del Grupo ascienden a 139,6 millones de euros (146,6 en septiembre
2015).

· El EBITDA del Grupo, (-5,6 millones de euros) refleja el incremento de gasto del Grupo en I+D aseptiembre 2016 (+ 14,4 millones de euros) .

Oncología :

· Estudio pivotal (de registro) CORAIL (PM1183): PharmaMar, recibió conformidad del Comité
Independiente de Monitorización de Datos (IDMC) de continuar dicho estudio pivotal en
pacientes con cáncer de ovario platino resistente,

· Inicio de un estudio de registro de fase III para el tratamiento de pacientes con cáncer de
pulmón de células pequeñas previamente tratados con platino.

· Se presenta ante la agencia de Medicamentos europea (EMA) solicitud de autorización de
comercialización de Aplidina en combinación con dexametasona para el tratamiento de mieloma
múltiple en recaída o refractario.

Diagnóstico :

· Firma de un contrato de distribución de los productos CLART® en Malasia.

· Lanzamiento del producto CLART®HPV2 liofilizado. Este producto puede transportarse y
almacenarse a temperatura ambiente, lo cual supone una gran ventaja para su envío a países
lejanos, en los que el paso de aduanas con producto congelado supone un obstáculo para la
comercialización.

Química de Gran Consumo :

· El segmento de Química de Gran Consumo ha incrementado sus ventas netas en este periodo
en un 7%

Sector Farmacéutico sigue siendo uno de los sectores más destacados para afrontar la recta final del año, según buena parte de los analistas.

J. Muñoz . 27 Octubre 2016 .

Su capacidad de flujo de caja y el negocio recurrente son garantía suficientes para confiar. Dentro del sector se pueden encontrar buenas oportunidades como PharmaMar o Faes, pero quizás la más interesante en estos momentos sea la alemana Bayer, empresa que también cotiza en el mercado continuo español.

...

This Gates Foundation-Backed Startup Is Hunting For New Drugs In The Sea .

Fragmento del articulo : ... Algunas compañías ya se han centrado en el descubrimiento de fármacos de origen marino, el más conocido de los cuales es la compañía con sede en España PharmaMar en cuyo caso se centra en medicamentos contra el cáncer.

"We’re just scratching the surface" of understanding the chemistry—and healing potential—in the ocean.

Jessica Leber 10.26.16 .

Some of the world’s most used medicines were directly inspired by compounds found in nature. Morphine, for example, was first extracted from opium in a pure form in the early 1800s, and Taxol, one of the most-used cancer drugs, is based on compounds originally isolated from the bark of the Pacific yew tree. Aspirin is one of the oldest nature-inspired drugs, modifying from compounds discovered in willow tree bark.

Natural products are still crucial to drug discovery today. According to a 2012 study, up to 50% of drugs approved in the last 30 years were directly or indirectly sourced from nature. But for drug companies, the 1990s was the height of their interest in "bioprospecting," or looking in nature for potential new drug compounds.

"Most companies have greatly reduced their natural product departments, and it’s mainly because of the cost and time that it takes to do this properly," says Eduardo Esquenazi, founder of a San Diego-based startup that aims to fill this gap. "What we try to do is remove both those components, or at least reduce them greatly."

The company, called Sirenas, is focused on hunting for new drugs in the ocean, where organisms have evolved nuanced, unique chemistries for competing, communicating, and defending themselves over hundreds of millions of years of evolution. "The chemistry in the ocean—we’re just scratching the surface of understanding it," says Esquenazi.

About four times a year, Sirenas divers go out to remote locations and collect sponges, cyanobacteria, and algaes and bring them back to the lab in San Diego. They catalogue each of their compounds and screen them against different diseases, such as cancers or—now with a new grant from the Bill and Melinda Gates Foundation—neglected diseases like malaria, tuberculosis, and cryptosporidium. Using heavy data-crunching software, Sirenas mines the results and selects the best drug candidates. The last and perhaps hardest step is to then synthesize that natural molecule in the lab, a job led by Sirenas cofounder and 2013 MacArthur Foundation Fellow Phil Baran.

Sirenas partners with drug companies to triage its research and focus on the most promising compounds. The company, only founded four years ago, hasn’t licensed any of its work yet, but it has had early successes. On a trip to a salt pond in Chile’s remote Atacama desert, it found a novel antimalarial molecule that Esquenazi says "works in a completely new, very potent way." Still, it is a complicated molecule that is very costly to produce, so it’s future remains to be seen.

Only a few other companies have focused on marine-based drug discovery, the best known of which is Spain-based company PharmaMar, which harvests the ocean for cancer drugs. And Seattle Genetics has an approved biologic anticancer drug on the market made partly from a synthetic version of a marine-derived compound. Esquenazi says Sirenas is focused on harnessing the explosion of computational resources, artificial intelligence, and data mining that could allow it to make discoveries much faster than in the past.


The World Health Organization says that more than 1 billion people today suffer from one or more neglected diseases. With the $775,000 Gates Foundation grant, Sirenas will focus on finding new molecules that could offer treatments. As it is today, pharmaceutical companies tend not to pursue these drugs. With these diseases affecting the poorest nations, it’s difficult to make a profit, so nonprofits and governments step in.

Yondelis Korea ... Seleccionado como uno de los principales avances de investigación clínica en Cáncer Ginecológico en 2015

J Gynecol Oncol. 2016 Oct .

Received October 17, 2016; Accepted October 17, 2016. Published online Oct 20, 2016.

Copyright © 2016. Asian Society of Gynecologic Oncology, Korean Society of Gynecologic Oncology .


Major clinical research advances in Gynecologic Cancer in 2015 .

Dong Hoon Suh, Miseon Kim, Hak Jae Kim, Kyung-Hun Lee, and Jae-Weon Kim
Department of Obstetrics and Gynecology, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea.

In 2015, fourteen topics were selected as major research advances in gynecologic oncology. For ovarian cancer, high-level evidence for annual screening with multimodal strategy which could reduce ovarian cancer deaths was reported. The best preventive strategies with current status of evidence level were also summarized. Final report of chemotherapy or upfront surgery (CHORUS) trial of neoadjuvant chemotherapy in advanced stage ovarian cancer and individualized therapy based on gene characteristics followed. There was no sign of abating in great interest in immunotherapy as well as targeted therapies in various gynecologic cancers. The fifth ovarian cancer consensus conference which was held in November 7–9 in Tokyo was briefly introduced. For cervical cancer, update of human papillomavirus vaccines regarding two-dose regimen, 9-valent vaccine, and therapeutic vaccine was reviewed. For corpus cancer, the safety concern of power morcellation in presumed fibroids was explored again with regard to age and prevalence of corpus malignancy. Hormone therapy and endometrial cancer risk, trabectedin as an option for leiomyosarcoma, endometrial cancer and Lynch syndrome, and the radiation therapy guidelines were also discussed. In addition, adjuvant therapy in vulvar cancer and the updated of targeted therapy in gynecologic cancer were addressed. For breast cancer, palbociclib in hormone-receptor-positive advanced disease, oncotype DX Recurrence Score in low-risk patients, regional nodal irradiation to internal mammary, supraclavicular, and axillary lymph nodes, and cavity shave margins were summarized as the last topics covered in this review

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