La Mejora del Microambiente Inmunitario Tumoral “ Frío ” ( TIME ) del Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas ( SCLC ) Representa un Enfoque Terapéutico Prometedor .
El Metabolito LACTATO Desempeña un Papel Crucial en la Conformación del Microambiente Inmunitario Tumoral Frío ( TME ) y en la Facilitación de la Progresión Tumoral . La Fosfoglicerato Quinasa 1 (PGK1) es una Enzima Clave Implicada en el Metabolismo del LACTATO Tumoral .
Este Estudio Demuestra Que ACT001 Mejora el TIME del SCLC al INHIBIR la Producción de LACTATO al Actuar Sobre la PGK1 .
Se evaluaron los Efectos Citotóxicos de ACT001 en las líneas celulares de SCLC NCI-H1688 y NCI-H446 mediante el ensayo MTT, la formación de clones, la incorporación de EdU, la cicatrización de heridas y los ensayos de invasión . Para dilucidar el mecanismo de acción de ACT001, se llevaron a cabo técnicas proteómicas, ensayos pull-down, LC-MS/MS, resonancia de plasmón de superficie, inmunofluorescencia, generación de lactato, captación de glucosa y ensayos de transferencia Western . Se utilizó un modelo de Xenoinjerto Para Evaluar la Actividad Antitumoral in Vivo de ACT001 .
Resultados :
ACT001 inhibió la Proliferación, invasión y metástasis del SCLC tanto in vitro como in vivo .
Además, redujo la acumulación de lactato y la polarización de los macrófagos M2. Mecanísticamente, ACT001 liberó micheliolide, que modificó covalentemente Cys316 de PGK1 en condiciones fisiológicas . Esto Suprimió la Actividad de PGK1 y Restableció la Distribución de PGK1 en las Mitocondrias y el Citoplasma en Condiciones Hipóxicas .
Conclusiones:
ACT001 Inhibe la Progresión Maligna del CPCP al Suprimir la Producción de LACTATO , Modular la Polarización de los Macrófagos y Restringir la Metástasis Tumoral Mediante la Orientación de PGK1 .