ABC.es - Salud .
Hoy, el Cáncer de Pulmón Microcítico es el área de investigación prioritaria
para PharmaMar, un tipo de cáncer para el que no se ha aprobado ningún producto para segunda línea de tratamiento en
los últimos 20 años.
Según la American Cancer Society, alrededor del 15% de los Cánceres de pulmón son Cánceres de Pulmón Microcítico.
Se estima que, solo entre Estados Unidos y Europa, serán diagnosticados más de 630.000 personas con Cáncer de pulmón este año y provocará Otras 200.000 muertes en todo el mundo .
En esta indicación PharmaMar tiene dos ensayos clínicos en marcha con su molécula Zepsyre® (lurbinectedina), uno como agente único y otro en combinación con doxorrubicina.
Del primero, como agente único, PharmaMar ha presentado datos positivos durante el congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), celebrado recientemente en Chicago. Se presentaron los datos de los primeros 61 pacientes analizados, de los 100 que abarca el ensayo, en los que se observó respuestas en un 39%, con una supervivencia global de 11,8 meses. Como referencia, Topotecan, el tratamiento actual en 2ª línea, ha mostrado en otros estudios una respuesta global del 24% y una supervivencia global de 5,8 meses.
Zepsyre® (lurbinectedina) también se encuentra en desarrollo clínico para el tratamiento de otros dos tipos de Tumores : Cáncer de Páncreas y el Sarcoma de Ewing, dos tipos de Cáncer que actualmente cuentan con pocas alternativas terapéuticas.
Además del Cáncer de Pulmón como área prioritaria, en PharmaMar estamos investigando para combatir el Cáncer Colorrectal. En septiembre tendremos datos de los primeros 30 pacientes tratados con otro de nuestros compuestos, PM184. Se trata deu n estudio en el que se administra PM184 como agente único en pacientes que hayan recibido hasta dos líneas previas para enfermedad avanzada. También con este fármaco está en marcha otro ensayo de fase I para el tratamiento de otros tumores sólidos en combinación con Gemcitabina.
En PharmaMar, adicionalmente, disponemos de una nueva área dedicada a la identificación y síntesis de moléculas de origen marino para su uso como agentes activos en Anticuerpos Conjugados.
Son moléculas estructuralmente variadas con novedosos mecanismos de acción que ofrecen la oportunidad de desarrollar anticuerpos conjugados de nueva generación. Ya se ha firmado un Acuerdo con Seattle Genetics Inc lider del sector .
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En relación ( Link ) : TOMAS: revisiting PARP inhibitor combination therapy .
Trabectedin and Olaparib in patients with advanced and non-resectable bone and soft-tissue sarcomas (TOMAS): an open-label, phase 1b study from the Italian Sarcoma Group .
Published : September 11, 2018 .
Giovanni Grignani, MD †
Lorenzo D'Ambrosio, MD †
Ymera Pignochino, PhD
Emanuela Palmerini, MD
Massimo Zucchetti, PhD
Paola Boccone, MD
Trabectedin is an alkylating drug with a unique mechanism of action causing single-strand and double-strand DNA breaks that activate DNA damage-response pathways. Based on our preclinical data, we hypothesised that poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) inhibitors might be an ideal partner of trabectedin and aimed to assess the safety, identify the recommended phase 2 dose, and explore preliminary signs of activity of trabectedin and olaparib combination treatment in patients with bone and soft-tissue sarcoma.
Methods
We did an open-label, multicentre, phase 1b study, recruiting patients from the national Italian sarcoma network aged 18 years and older with histologically confirmed bone and soft-tissue sarcoma progressing after standard treatments with Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 1 or less. In a classic 3 + 3 design, patients received a 24 h infusion of trabectedin on day 1 and olaparib orally twice a day in 21-day cycles across six dose levels (trabectedin 0·675–1·3 mg/m 2 every 3 weeks; olaparib 100–300 mg twice a day from day 1 to 21). Intermediate dose levels were permitted to improve safety and tolerability. The primary endpoint was determination of the recommended phase 2 dose (the maximum tolerated dose). Safety and antitumour activity were assessed in all patients who received at least one dose of the study drugs. We report the results of the dose-escalation and dose-expansion cohorts. The trial is still active but closed to enrolment, and follow-up for patients who completed treatment is ongoing. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02398058.
Findings
Between Nov 17, 2014, and Jan 30, 2017, of 54 patients assessed for eligibility, we enrolled 50 patients: 28 patients in the dose-escalation cohort and 22 patients in the dose-expansion cohort. Patients received a median of four cycles of treatment (IQR 2–6; range 1–17 [the patients who received the highest number of cycles are still on treatment]) with a median follow-up of 10 months (IQR 5–23). Considering all dose levels, the most common grade 3–4 adverse events were lymphopenia (32 [64%] of 50 patients), neutropenia (31 [62%]), thrombocytopenia (14 [28%]), anaemia (13 [26%]), hypophosphataemia (20 [40%]), and alanine aminotransferase concentration increase (9 [18%]). No treatment-related life-threatening adverse events or deaths occurred. One (2%) patient interrupted treatment without progression without reporting any specific toxicity. Observed dose-limiting toxicities were thrombocytopenia, neutropenia for more than 7 days, and febrile neutropenia. We selected intermediate dose level 4b (trabectedin 1·1 mg/m 2 every 3 weeks plus olaparib 150 mg twice a day) as the recommended phase 2 dose. Seven (14%; 95% CI 6–27) of 50 patients achieved a partial response according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1.1.
Interpretation
Trabectedin and olaparib in combination showed manageable toxicities at active dose levels for both drugs. Preliminary data on antitumour activity are encouraging. Two dedicated phase 2 studies are planned to assess activity of this combination in both ovarian cancer (EudraCT2018-000230-35) and soft-tissue sarcomas.
Funding
Italian Association for Cancer Research, Italian Sarcoma Group, Foundation for Research on Musculoskeletal and Rare Tumors, and Italian Ministry of Health.
