Increasing CISPLATIN Exposure Promotes SMALL CELL LUNG CÁNCER Transformation After a Shift From Glucose Metabolism To Fatty Acid Metabolism .

 

Este Estudio Proporciona la Primera Evidencia de Reprogramación Metabólica Dependiente de la Concentración de CISPLATIN Durante la Transformación de CPNM a CPCP .

 Identificamos una Transición Fenotípica de CPNM a CPCP Acompañada de un Cambio Metabólico del Metabolismo de la Glucosa al de los Ácidos Grasos, lo Que Ofrece Nuevas Perspectivas Para las Estrategias Terapéuticas del Cáncer de Pulmón Resistente al Tratamiento .

Abstract

Objetivos :

El cáncer de pulmón es una de las principales causas de mortalidad por cáncer a nivel mundial. Las observaciones clínicas revelan que la transformación histológica de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) a cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) se acompaña de mutaciones en TP53 y RB1 .

Mediante la aplicación de concentraciones de cisplatino gradualmente crecientes para simular la presión creciente del fármaco en el microambiente tumoral, este estudio investigó la relación entre la transformación fenotípica a CPCP en células de adenocarcinoma de pulmón humano resistentes al CISPLATIN y las alteraciones en las vías de producción de energía celular .

Materiales y Métodos :

Se establecieron dos líneas celulares de CPNM resistentes al cisplatino con diferentes niveles de resistencia . Los análisis de ARNsec identificaron mutaciones en los genes TP53 y RB1 . Se realizaron ensayos funcionales exhaustivos para caracterizar las células A549/DDP1 μg/mL y A549/DDP3 μg/mL, centrándose en la proliferación y la capacidad migratoria . La bioenergética celular se evaluó mediante análisis de glucólisis y fosforilación oxidativa . Se empleó Western blot para examinar la transición epitelio-mesenquimal (EMT), el metabolismo de la glucosa y los marcadores del metabolismo lipídico . La distribución del ciclo celular se analizó mediante citometría de flujo . Además, se desarrolló un modelo murino de xenoinjerto para la validación in vivo .

Resultados :

Las mutaciones de TP53 y RB1 se asociaron con una transformación fenotípica dependiente de la concentración de cisplatino, donde las células A549/DDP adquirieron un fenotipo similar al de SCLC más agresivo (en el artículo, las llamamos células A549/DDPSCLC) . El análisis del perfil bioenergético celular y los análisis de Western blot revelaron un metabolismo de glucosa mejorado en células A549/DDP1 μg/mL, mientras que las células A549/DDPSCLC exhibieron un metabolismo lipídico predominante .  Compound3K y Etomoxir inhiben específicamente la actividad de PKM2 y CPT1A, respectivamente; Etomoxir demostró una inhibición sustancial del crecimiento de las células A549/DDPSCLC y una mayor detención del ciclo celular en la fase G0/G1 . La combinación de Compound3K y Etomoxir indujo eficazmente la muerte celular en células con fenotipo A549/DDPSCLC in vitro . Etomoxir solo o combinado con Compound3K inhibió significativamente el crecimiento tumoral in vivo, con una eficacia mejorada en el grupo de combinación .

Conclusions

This study provides the first evidence of cisplatin concentration-dependent metabolic reprogramming during NSCLC-to-SCLC transformation. We identified a phenotypic transition from NSCLC to SCLC accompanied by a metabolic shift from glucose to fatty acid metabolism, offering new insights into therapeutic strategies for treatmentresistant lung cancer.