Sarah Williams Viernes 24 de julio de 2020 .
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El mes pasado, la FDA otorgó la aprobación acelerada de lurbinectedina (Zepzelca TM , Pharma Mar, SA) para adultos con cáncer de pulmón metastásico de células pequeñas que experimentan progresión de la enfermedad en o después de la quimioterapia basada en platino. En esta entrevista, el Dr. Luis Paz-Ares, investigador principal del ensayo de canasta de fase 2 PM1183-B-005-14 (Estudio B-005; NCT02454972), en el que se basó la aprobación, habló con i3 Health sobre la importancia de la aprobación , eventos adversos notables con lurbinectedina y la gran cantidad de investigación que se está realizando en múltiples frentes en el cáncer de pulmón de células pequeñas.
¿Puede comentar sobre la importancia de la aprobación de la FDA de lurbinectedina para el cáncer de pulmón metastásico de células pequeñas?
Luis Paz-Ares, MD: Bueno, creo que esta ha sido una noticia muy relevante y fantástica, no solo para los pacientes sino también para los médicos. Después de varios años sin muchas alternativas para el tratamiento de la recaída en la mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón, en el futuro, podremos usar lurbinectedina como resultado de la aprobación. Por supuesto, esto ahora es cierto en los Estados Unidos; lurbinectedin aún no ha sido aprobado en Europa.
¿Qué causa esta desconexión en los plazos de aprobación de medicamentos entre los Estados Unidos y Europa?
Dr. Paz-Ares: Entonces, el problema es que estas son agencias diferentes. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) es más tradicional y ortodoxa en la forma en que evalúan y aprueban medicamentos para el tratamiento de pacientes en comparación con la FDA de los EE. UU., Donde no necesariamente usan el mismo paradigma de aprobación, incluidos los ensayos de fase 3 en ninguno conjunto. Tienen mucho en cuenta la necesidad insatisfecha que hay. Esta aprobación de lurbinectedin es un ejemplo paradigmático donde la necesidad insatisfecha estaba claramente presente para los pacientes. En ese sentido, la FDA es típicamente más rápida y de alguna manera más pragmática, diría. Esa es una opinión personal.
Volviendo a lurbinectedin, ¿qué eventos adversos son de particular preocupación y cómo se manejan mejor?
Dr. Paz-Ares: En general, la lurbinectedina tiene un perfil de toxicidad bastante favorable, lo que significa que los eventos adversos son muy razonables en comparación con los de otros agentes de quimioterapia, particularmente con los que se usan típicamente en este entorno, como el topotecán. El evento adverso más típico con lurbinectedina es la neutropenia; se produjo neutropenia de grado 3/4 en el 46% de los pacientes en el ensayo. Incluso la tasa de neutropenia febril es bastante baja; si no recuerdo mal, fue aproximadamente del 4,8% al 5% en el ensayo de canasta que impulsó la aprobación del medicamento.
Además, la fatiga ocurrió en poco más de la mitad de los pacientes en nuestro ensayo, pero el grado 1/2 fue más común; el grado 3 solo ocurrió en el 7%. Ocurrió una pérdida de apetito, generalmente leve a moderada, en aproximadamente el 20% de los casos, y náuseas y vómitos ocurrieron en aproximadamente un tercio o un cuarto de los casos; estos eran más propensos a ser leves.
Es importante destacar que los eventos adversos graves afectaron alrededor del 10% de los casos.
¿Qué investigaciones adicionales se están realizando sobre lurbinectedina?
Dr. Paz-Ares: Entonces, para resumir, en el cáncer de pulmón de células pequeñas, tenemos estos datos de fase 2 sobre el agente único lurbinectedina en la enfermedad recidivante. Hay dos ensayos pequeños que evalúan lurbinectedina en combinación con doxorrubicina a diferentes dosis con actividad muy relevante. También hay un ensayo de fase 3 en el contexto de recaída de pacientes aleatorizados de cáncer de pulmón de células pequeñas para recibir topotecán de atención estándar en comparación con lurbinectedina más doxorrubicina. Este es el ensayo ATLANTIS , que está totalmente reclutado, y esperamos los resultados en el futuro cercano: quizás 2020, a más tardar en 2021, pero incluso 2020 es probable que suceda.
Con respecto a la lurbinectedina, en realidad hay varios otros ensayos que merecen destacarse. Uno es un ensayo de fase 1/2 de lurbinectedina en combinación con Irinotecán , un inhibidor de la topoisomerasa 1 (TOPO1), un fármaco de la familia de topotecán. Sabemos que el topotecan y el irinotecan por sí solos son medicamentos efectivos, por lo que la combinación con lurbinectedina puede dar más actividad, y sabemos por evidencia preclínica que la lurbinectedina es bastante sinérgica con los inhibidores de TOPO1.
Los otros ensayos en curso están combinando lurbinectedina con inhibidores de punto de control. En realidad, estamos haciendo una prueba de lurbinectedina en combinación con Atezolizumab , y hay al menos otro grupo que combina lurbinectedina con Pembrolizumab .
Además de la investigación sobre lurbinectedina, ¿qué otros desarrollos están en el horizonte para el cáncer de pulmón metastásico de células pequeñas?
Dr. Paz-Ares: Hay algunos otros agentes en estudio que también se están evaluando en el cáncer de pulmón de células pequeñas, incluidos algunos nuevos inmunoterapéuticos. Estoy particularmente intrigado por un medicamento específico dirigido a DLL3 y CD3, que es un compuesto de Amgen llamado AMG 757 . También son relevantes los inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) que se están evaluando en combinaciones, particularmente con inmunoterapia (inhibidores PD-L1 o PD-1). Creo que también se están desarrollando algunas terapias celulares, incluida la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) contra DLL3. Esos serían los estudios más relevantes que se están llevando a cabo en la actualidad.
Finalmente, ¿qué consejo puede compartir con los oncólogos de la comunidad mientras buscan optimizar la atención de sus pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células pequeñas?
Dr. Paz-Ares: Bueno, en los últimos años, dos ensayos han demostrado la relevancia de agregar los inhibidores PD-L1 atezolizumab o durvalumab a una quimioterapia con platino / etopósido como tratamiento de primera línea, ya que dan como resultado mejores resultados para nuestros pacientes Creo que esto es algo actualmente obligatorio a menos que el paciente tenga contraindicaciones para recibir inmunoterapia.
En términos de recaída terapéutica, en lurbinectedina, ahora tenemos una nueva alternativa de tratamiento además del topotecán. Esto puede ofrecer una alternativa eficaz con un buen perfil de seguridad, y espero que beneficie a muchos pacientes en el futuro cercano.
Para terminar, ¿hay algo más que le gustaría agregar?
Dr. Paz-Ares: Es una gran noticia que después de 30 años sin cambios importantes en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas, ahora hemos adquirido los inhibidores PD-L1 y la lurbinectedina en nuestro arsenal contra esta enfermedad. Necesitamos continuar nuestros esfuerzos de investigación en este entorno, particularmente para desarrollar biomarcadores que muestren qué pacientes se están beneficiando realmente de estos tratamientos, qué pacientes se están beneficiando de la lurbinectedina, qué pacientes se están beneficiando de la inmunoterapia en este entorno, y desarrollar nuevas terapias. para aquellos pacientes que en realidad no se están beneficiando.
