Estudios de Seguridad a Largo Plazo de TIVANISIRAN Para el Tratamiento de la Enfermedad del Ojo Seco (DED) .
ABSTRACT Número: 3954 - B0271 .
Authores : Anne-Marie Bleau , Veronica Ruz , Beatriz Vargas , Ana Isabel Jimenez
By Sylentis, Madrid, España .
Objetivo :
Se diseñaron estudios clínicos y no clínicos a largo plazo para recopilar datos de seguridad de TIVANISIRAN, un pequeño ácido ribonucleico de interferencia (siRNA) destinado a administrarse de forma crónica en gotas para los ojos para el tratamiento de la EOS.
Métodos :
La guía de la FDA sobre DED recomienda un programa clínico de 400 pacientes, incluidos al menos 300 y 100 pacientes con un seguimiento de 6 semanas y 1 año, respectivamente, en concentraciones similares a la dosis clínica. Por el contrario, las altas concentraciones se prueban en estudios de toxicología para determinar la toxicidad potencial en órganos diana y no diana .
El desarrollo no clínico a largo plazo se llevó a cabo en dos especies animales: conejos blancos de Nueva Zelanda (NZW) (6 meses) y perros Beagle (9 meses) .
A los animales se les administró en ambos ojos vehículo (PBS) o dosis crecientes de TIVANISIRAN para establecer la relación entre toxicidad, exposición y recuperación .
Se está llevando a cabo en EE. UU. un ensayo clínico de 1 año para explorar la seguridad a largo plazo en 300 sujetos con EOS. FYDES es un ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, con enmascaramiento doble, aleatorizado (2:1; TIVANISIRAN: vehículo) para estudiar la seguridad del 1,125 % de TIVANISIRAN cuando se administra bilateralmente una vez al día como colirio .Resultados :
No se observaron efectos relacionados con el TIVANISIRAN sobre los signos clínicos, los parámetros de laboratorio, el peso de los órganos y la patología macroscópica en respuesta a ninguna de las dosis probadas, independientemente del modelo animal .
La instilación ocular de TIVANISIRAN fue generalmente bien tolerada en ambas especies .
Los hallazgos oculares en perros Beagle se limitaron a evidencia microscópica de inflamación periocular de mínima a moderada en unos pocos ojos de animales tratados con las dosis más altas (erosión conjuntival, pérdida de células caliciformes y degeneración epitelial) .
La inflamación se resolvió al final de un período de recuperación de 4 semanas .
El único hallazgo relacionado con TIVANISIRAN en conejos NZW fue hipertrofia/hiperplasia de mínima a leve en el epitelio de los conductos nasolagrimales después de 28 días de tratamiento . Estos efectos no se observaron después de 6 meses de tratamiento o después del período de recuperación .
FYDES todavía está en curso y los datos están enmascarados .
Aún no se han informado eventos adversos graves relacionados con el medicamento en ninguno de los 301 sujetos aleatorizados .
Conclusiones :
Estas observaciones sugieren que la exposición sostenida a la solución de TIVANISIRAN al 1,125 % No produce eventos adversos locales o sistémicos clínicamente significativos ni en estudios clínicos o no clínicos .
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Estudio de Estabilidad de una formulación sin conservantes de SYL1801, un siRNA indicado para la DMAE neovascular, en el cuentagotas multidosis de Novelia®.Abstract Number: 736 - C0318
AuthorBlock: Veronica Ruz1, Beatriz Vargas1, Lola Company1, Anne-Marie Bleau1, Ana Isabel Jimenez1
1Sylentis,S.A.U, , Spain;
Objetivo :Estudiar la estabilidad de SYL1801 (una nueva entidad química basada en tecnología de interferencia de ARN) formulación sin conservantes en forma de colirio para suministrar en envases multidosis para uso prolongado.SYL1801 es un siRNA desarrollado por Sylentis para tratar pacientes con AMD neovascular. Actualmente, el compuesto se encuentra en un ensayo clínico de fase 2 en Europa (NCT05637255). El nuevo fármaco en investigación se ha formulado como una solución sin conservantes en solución salina tamponada con fosfato a pH e isotonicidad fisiológicos .Métodos :Se seleccionó el cuentagotas Novelia® como envase farmacéutico principal para estudiar la estabilidad de la formulación SYL1801. Novelia® es una marca registrada de Nemera la Verpillière SAS. Este sistema de cierre de envases es capaz de garantizar la esterilidad sin conservantes antimicrobianos. Esta presentación ha sido probada bajo condiciones de estabilidad ICH con dos objetivos :- Pruebas de estabilidad en uso para evaluar la vida útil y las condiciones de almacenamiento de la formulación SYL1801 en Novelia® después de la primera apertura. Se requería una estabilidad de al menos 45 días a temperatura ambiente después de la apertura para respaldar el ensayo clínico de fase 2. - Pruebas a largo plazo (1 año) en condiciones de estabilidad ICH y comparación con la misma formulación en viales de vidrio monodosis .Los cuentagotas se colocaron en cámaras cualificadas en las siguientes condiciones ICH: 5(±3) °C; 30(±2) °C/35(±5%) HR y 40(±2) °C/NMT 25% HR. Los viales de vidrio se colocaron a 5(±3) °C; 25(±2) °C /60% (±5%)HR; y 40(±2) °C/75% HR. Todas las muestras se analizaron en diferentes puntos de tiempo. Se realizaron pruebas fisicoquímicas y de esterilidad para evaluar que el producto se encuentra dentro de las especificaciones .Resultados :Todas las formulaciones mostraron buena estabilidad en las condiciones y puntos de tiempo estudiados .Conclusiones El nuevo fármaco en investigación SYL1801 muestra buenas propiedades de estabilidad tanto durante el uso como durante los estudios de ICH a largo plazo. SYL1801 se puede envasar en viales de vidrio o cuentagotas cumpliendo con las especificaciones que garantizan la integridad del medicamento. No se observaron diferencias tras 12 meses de almacenamiento a largo plazo y en condiciones aceleradas en ninguno de los envases estudiados. El sistema de cierre de envases Novelia® es capaz de mantener los parámetros (esterilidad y parámetros físico-químicos) tanto en condiciones de uso estándar como en condiciones de mal uso severas.