La Plitidepsina, un péptido cíclico de origen marino, inhibe la replicación del SARS-CoV-2 en concentraciones nanomolares al dirigirse al factor de elongación de la traducción eucariota de la proteína huésped 1A. Aquí, mostramos que la plitidepsina se distribuye preferentemente al pulmón sobre el plasma, con una potencia similar frente a varias variantes del SARS-CoV-2 en estudios preclínicos. Simultáneamente, en este estudio aleatorizado, paralelo, abierto y de prueba de concepto ( NCT04382066) realizado en 10 hospitales españoles entre mayo y noviembre de 2020, 46 pacientes adultos hospitalizados con infección confirmada por SARS-CoV-2 recibieron 1,5 mg (n = 15), 2,0 mg (n = 16) o 2,5 mg (n = 15) plitidepsina una vez al día durante 3 días. El objetivo principal era la seguridad; la cinética de la carga viral, la mortalidad, la necesidad de un mayor apoyo respiratorio y la selección de la dosis fueron criterios de valoración secundarios. Un paciente retiró el consentimiento antes de iniciar los procedimientos; 45 iniciaron tratamiento; uno se retiró debido a la hipersensibilidad. Se observaron dos eventos adversos relacionados con el tratamiento de Grado 3 (hipersensibilidad y diarrea). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento que afectaron a más del 5 % de los pacientes fueron náuseas (42,2 %), vómitos (15,6 %) y diarrea (6,7 %). Las reducciones medias de la carga viral desde el inicio fueron 1,35, 2,35, 3,25 y 3,85 log 10en los días 4, 7, 15 y 31. Se requirió ventilación invasiva no mecánica en 8 de 44 pacientes evaluables (16,0%); seis pacientes requirieron apoyo de cuidados intensivos (13,6%) y tres pacientes (6,7%) fallecieron (relacionados con COVID-19). Plitidepsina tiene un perfil de seguridad favorable en pacientes con COVID-19.