Un mecanismo genético humano secuestrado por el SARS-CoV-2, el coronavirus causante de la pandemia Covid-19, para ayudar a su propagación también lo hace vulnerable a una nueva clase de candidatos a fármacos, según un nuevo estudio de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos).
En su trabajo, publicado en la revista científica Genes and Development, este equipo de investigación demostró que la reproducción del coronavirus en las células humanas infectadas requiere cambios químicos realizados por la proteína humana METTL3 en el ARN, una forma clave de material genético. También se descubrió que otras proteínas humanas implicadas en el reconocimiento del ARN modificado, la YTHDF1 y la YTHDF3, son importantes para el proceso.
El estudio demostró por primera vez que un inhibidor molecular de METTL3, diseñado por Storm Therapeutics y denominado STM2457, reducía drásticamente en cultivos celulares la replicación tanto del SARS-CoV-2 pandémico como de un coronavirus estacional menos grave, el HCoV-OC43, una de las causas del resfriado común.
"Nuestros resultados representan la primera vez que un inhibidor químico de METTL3 ha demostrado tener un efecto antiviral para los coronavirus, o para cualquier virus. Esto representa un paso necesario en el desarrollo de fármacos, identifica nuevas dianas y revela una estrategia inesperada para detener el ciclo de vida de los coronavirus", afirma el autor principal del estudio, el doctor Ian Mohr.
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El estudio se basa en un conocimiento cada vez mayor de la regulación de los genes. Hace tiempo que se sabe que las secuencias de As, Gs, Cs y Ts, las letras moleculares del código de ADN de los genes, se copian en moléculas de ARN mensajero (ARNm) que llevan la información a la maquinaria que determina qué proteínas se fabrican.
Los resultados representan la primera vez que un inhibidor quiímico de METTL3 tiene un efecto antiviral para los coronavirus
Recientemente se ha puesto de manifiesto la importancia de la modificación química de los ARNm en el control de la producción de proteínas. En algunos casos, este proceso se controla mediante la unión de un grupo metilo (un carbono y tres hidrógenos) a una cadena de ARN, que desactiva ese mensaje genético.
Se sabe que los coronavirus que se replican dentro de las células humanas codifican el conjunto completo de sus instrucciones genéticas (sus genomas) en cadenas de ARN, lo que plantea la cuestión de si las enzimas de modificación del ARN humano, incluidas las que unen grupos metilo, podrían influir en la producción de proteínas víricas que les permiten multiplicarse.
Trabajos anteriores del laboratorio de Mohr habían revelado que las enzimas que determinan si una A (adenosina), una de las "letras" químicas que componen el ARNm, está metilada en la posición N6 (m6A) son importantes para la replicación del citomegalovirus humano (HCMV), y que la regulación por parte de las enzimas humanas m6A de los ARNm determina la respuesta inmunitaria a ese virus.
En este nuevo trabajo, el equipo de investigación demostró por primera vez que la reproducción del SARS-CoV-2 y del HCoV-OC43 requiere la acción, no solo de la enzima humana que instala la metilación m6A en el ARN, METTL3, sino de las proteínas humanas que se unen a esta inusual disposición del ARN metilado, YTHDF1 y YTHDF3. Sorprendentemente, los investigadores también descubrieron que los genomas de ARN de los dos coronavirus estudiados contenían esta modificación m6A.
Para el siguiente paso, el equipo se asoció con la empresa británica Storm Therapeutics, que había llevado a cabo un programa de química medicinal para desarrollar un compuesto que inhibiera mejor la acción de METTL3. El estudio actual comparó los efectos del inhibidor de METTL3 STM2457 y de un compuesto de control inactivo, STM2120, en cultivos de células pulmonares humanas infectadas con el coronavirus estacional o el SARS-CoV-2. A continuación, los investigadores utilizaron una tecnología de imagen para seguir la infección viral en miles de células tratadas con diferentes dosis de STM2457.
El equipo de investigación planea seguir investigando con precisión si el STM2457 puede interferir en la replicación del coronavirus
En comparación con la misma concentración del compuesto de control inactivo, la dosis más alta de STM2457 redujo el número de células infectadas por el HCoV-OC43 en el cultivo en más de un 80%, mientras que la misma dosis de STM2457 redujo la reproducción del SARS-CoV-2 en más de un 90%. Otros experimentos revelaron que el STM2457 redujo los niveles de ARN y proteínas virales, pero no afectando a los mismos ARNm de la respuesta inmunitaria humana que anteriormente se consideraron importantes para el HCMV.
"La inhibición de los coronavirus por esta molécula es realmente alentadora, pero entender exactamente por qué los coronavirus necesitan la modificación del ARN m6A es importante y podría permitir el diseño de compuestos que funcionen aún mejor", dice la primera autora del estudio, la doctora Hannah Burgess.
De cara al futuro, el equipo de investigación planea seguir investigando con precisión cómo la modificación de la m6A influye en la expresión de los genes del virus y del huésped en las células infectadas con coronavirus pandémicos o estacionales y si el STM2457 puede interferir en la replicación del coronavirus y prevenir resultados graves de la enfermedad en animales no humanos.
"Nos adentramos en el estudio con la esperanza de conocer las diferencias entre la biología de las infecciones por coronavirus inocuas y pandémicas. En todo caso, descubrimos que ambos comparten una dependencia de la maquinaria de metilación m6A. Eso crea la esperanza de que la inhibición de METTL3 también pueda ser útil contra futuros coronavirus pandémicos", concluye otro de los autores, el doctor y profesor Angus Wilson.