PHM005 ( PharmaMar ) .
Genoma de Labrenzia Sp. PHM005 Revela un Grupo Completo y Activo de Genes Trans- AT PKS para la Biosíntesis de Labrenzina .
Autores:
Dina Kačar 1 , Carmen Schleissner 2 , Librada M Cañedo 2 , Pilar Rodríguez 2 , Fernando de la Calle 2 , Beatriz Galán 1 , José Luis García 1
1.- Departamento de Biotecnología Microbiana y Vegetal, Centro de Investigaciones Biológicas, Agencia Estatal Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Madrid, España .
2 .- Departamento de Investigación y Desarrollo, PharmaMar SA, Madrid, España.
Abstracto :
El genoma completo de la cepa Labrenzia sp. PHM005, un productor de vida libre de un análogo de pederina 18- O -demetil pederina, en adelante labrenzina, ha sido secuenciado. Esta cepa contiene dos replicones que comprenden un cromosoma circular de 6.167.349 pb y un plásmido circular (denominado p1BIR) de 19.450 pb. Se ha identificado un supuesto grupo de genes responsable de la síntesis de labrenzina ( grupo de laboratorio ) que muestra que codifica una vía biosintética PKS / NRPS de tipo mixto trans- AT que es responsable de la síntesis de pederina y posiblemente un análogo de onnamida. Los límites putativos del laboratorio.el grupo de genes se determinó mediante comparaciones genéticas con otras cepas relacionadas, lo que sugiere que el grupo consiste en una región de 79 kb que comprende 3 genes que codifican proteínas de poliquétido sintasa híbrida multidominio / péptido sintetasa no ribosómica (PKS / NRPS) (PKS4, PKS / NRPS13, y PKS / NRPS15), y 16 enzimas auxiliares. Los análisis transcriptómicos sugieren que todos los genes del grupo se expresan en nuestras condiciones de cultivo (es decir, en medio mínimo en ausencia de cualquier inductor específico) a niveles detectables. Hemos desarrollado herramientas genéticas para facilitar la manipulación de esta cepa y la caracterización funcional de los genes del racimo. Hemos creado un mutante dirigido al sitio que no puede producir pederina, demostrando experimentalmente por primera vez el papel del clúster en la síntesis de pederina.
Conclusión :
La identificación del grupo de genes del laboratorio responsable de la síntesis de labrenzina en la bacteria cultivable Labrenzia sp. PHM005 junto con el desarrollo de las herramientas de ingeniería metabólica descritas en este trabajo facilitarán no solo la comprensión de los mecanismos involucrados en la biosíntesis de análogos de pederina y onnamida que son extremadamente intrigantes, sino también la producción por fermentación a escala industrial de estos compuestos que puede ser muy útil para desarrollar una nueva familia de medicamentos basada en una de las moléculas anticancerígenas más activas descritas hasta ahora.
Fondos :
La presente investigación fue financiada en parte por una subvención del Proyecto Horizonte 2020 de la UE INMARE 634486 y por el Ministerio de Economía y Competitividad de España bajo el programa RETOS-COLABORACIÓN con el número de proyecto RTC-2016-4892-1 (DESPOL). Reconocemos el apoyo de la tarifa de publicación de la Iniciativa de Apoyo a la Publicación de Acceso Abierto del CSIC a través de su Unidad de Recursos de Información para la Investigación (URICI).
Pederin bloquea la mitosis a niveles tan bajos como 1 ng / ml, mediante la inhibición de la proteína y síntesis de ADN sin afectar la síntesis de ARN, [7] previene la división celular, y se ha demostrado que puede prolongar la vida de los ratones que llevan una variedad de tumores.
Por estas Razones, se le considera como un Posible Tratamiento Contra el Cáncer .
