PM060184 es una nueva entidad química que inhibe la polimerización de tubulina, causando la fragmentación de microtúbulos y detención mitótica.
*.- In vitro, tiene actividad contra los tumores sólidos, especialmente de mama, colon, líneas de células tumorales renales y de ovario.
*.- In vivo, la actividad fuerte se ha encontrado en contra de mama murino xenoinjertado, colon, gástrico, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), de próstata, renal y los tumores de ovario.
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Phase I, open-label, dose-escalating clinical and pharmacokinetic study of the novel antimicrotubulin agent PM060184 administered over 10 minutes on days 1-3 and 15-17 every 28 days to patients with advanced malignant solid tumors .
M. Hidalgo(1), V. Boni(1), A. Tolcher(2), L. Smith(2), A. Cubillo(1), D. Rasco(2), E. Calvo(1), A. Amaya(1), E. Ordoñez(1), A. Patnaik(2), S. Cerda(1), C. Coronado(3), S. Fudio(3), B. Miguel-Lillo(3), R. Prados(3), O. Ortega(3), A. Soto-Matos(3), K.P. Papadopoulos(2)
(1)START Madrid-CIOCC, Oncology, Madrid, Spain
(2)South Texas Accelerated Research Therapeutics START, Oncology, Texas, USA
(3)PharmaMar SAU, Clinical Oncology, Colmenar Viejo, Madrid, Spain
Background:
PM060184 is a new chemical entity that inhibits tubulin polymerization, causing microtubular fragmentation and mitotic arrest.
*.- In vitro, it has activity against solid tumors, especially breast, colon, renal and ovarian tumor cell lines.
*.- In vivo, strong activity has been found against murine xenografted breast, colon, gastric, non-small cell lung cancer (NSCLC), prostate, renal and ovarian tumors. Xenograft experiments have shown that schedules with fractioned daily doses maintain antitumor activity at similar or lower total doses compared to weekly schedules.
*.- In the clinical setting, weekly schedules have shown activity in solid tumors but the main dose-limiting toxicity (DLT) peripheral sensory neuropathy (PSN) occurred soon after the first infusion of Cycle 1, preventing dose escalation. Changing the schedule might overcome this toxicity.
Material and Methods:
Patients (pts) with advanced solid tumors were enrolled in a phase I, open-label, 3+3 dose-escalating clinical and pharmacokinetic (PK) study of intravenous (i.v.) PM060184 given over 10 min on 3 consecutive days repeated fortnightly (Day 1–3 and 15–17) every 28 days. Response was determined after 2 cycles by RECIST.
Results:
20 pts were distributed in 2 dose levels (DLs). Median age was 59y (range: 35–75y), 65% were female. ECOG PS was 0 in 60% (r: 0–2). Most common tumors were breast (25%), NSCLC (20%) and urothelial (20%). Median number of prior lines was 4 (r: 1–8). Pts received a median of 2 PM060184 cycles (r: 1–21). The starting DL (DL1) was 4mg/m2/day. DLTs occurred at DL2 (5mg/m2/day) in 2 pts: grade (G) 3 unilateral peripheral motor neuropathy (PMN), and G4 neutropenia ≥7 days (n=1 each); thus, DL2 was declared the maximum tolerated dose (MTD). DL1 was then expanded, and only 1 of 14 pts had DLT (G3 bowel obstruction); hence, DL1 (4mg/m2/day) was declared the recommended dose (RD). Most toxicities and abnormalities were G1 or G2. Severe drug-related toxicities were G3 and comprised bowel obstruction (15%), vomiting, tumor pain, and PMN (5% each). Severe laboratory abnormalities comprised G3/4 neutropenia (75%) and G3 thrombocytopenia (5%). No episodes of febrile neutropenia occurred.
Preliminary PK data were consistent with those from previous dosing schedules (clearance 60.0 L/h, half-life 4.7 h, and volume of distribution 169 L). No drug accumulation between dosing days was observed.
Partial response occurred in one pt with breast cancer; stable disease occurred in 3 patients with several tumor types, including ovarian cancer and NSCLC (n=1 each).
Conclusions:
The change in schedule overcame the main DLT of weekly PM060184 (PSN) and made it more manageable and safer, but did not allow for increasing total dose as expected. The new schedule was also active in solid tumors. Updated results will be presented.
18 septiembre 2015
Paroxetine . ¿Un antidepresivo falsamente seguro para los adolescentes? .
En un nuevo estudio se ha llegado a la conclusión de que un fármaco psiquiátrico del que se ha venido afirmando que ofrece un tratamiento seguro y efectivo para la depresión en adolescentes es en realidad ineficaz y está asociado con efectos secundarios graves.
El equipo de Jon Jureidini, de la Universidad de Adelaida en Australia, reexaminó un ensayo clínico conocido como “Study 329” (“Estudio 329”). En dicho ensayo se evaluó la eficacia y seguridad del fármaco paroxetina (paroxetine), comercializado con nombres como Aropax, Paxil, Seroxat y otros, en comparación con los efectos experimentados por un grupo de adolescentes diagnosticados con depresión grave a quienes se les administró un placebo.
Se anunció en 2001 que el Estudio 329, financiado por SmithKline Beecham (ahora GlaxoSmithKline), había mostrado que la paroxetina era efectiva y segura para tratar la depresión en adolescentes. Sin embargo, el nuevo reanálisis no ha mostrado ventajas asociadas con tomar paroxetina y además ha demostrado la existencia de preocupantes efectos adversos.
“Aunque ya se habían puesto de manifiesto dudas sobre el Estudio 329, y sobre la forma en que se había difundido, no se habían previamente puesto datos a disposición de los investigadores, y los profesionales de la salud no pudieron identificar todos los errores del informe publicado”, explica el profesor Jureidini. “No fue hasta que los datos estuvieron disponibles para su revisión, cuando se hizo evidente que la paroxetina aparecía relacionada con reacciones adversas graves, con 11 de los pacientes que tomaban paroxetina adoptando comportamientos suicidas o de autolesión, en claro contraste con la cifra de tan solo una persona en el grupo de pacientes que tomó el placebo. Nuestro estudio revela asimismo que la paroxetina no era más efectiva a la hora de aliviar los síntomas de la depresión que un placebo”.
El equipo de Jon Jureidini, de la Universidad de Adelaida en Australia, reexaminó un ensayo clínico conocido como “Study 329” (“Estudio 329”). En dicho ensayo se evaluó la eficacia y seguridad del fármaco paroxetina (paroxetine), comercializado con nombres como Aropax, Paxil, Seroxat y otros, en comparación con los efectos experimentados por un grupo de adolescentes diagnosticados con depresión grave a quienes se les administró un placebo.
Se anunció en 2001 que el Estudio 329, financiado por SmithKline Beecham (ahora GlaxoSmithKline), había mostrado que la paroxetina era efectiva y segura para tratar la depresión en adolescentes. Sin embargo, el nuevo reanálisis no ha mostrado ventajas asociadas con tomar paroxetina y además ha demostrado la existencia de preocupantes efectos adversos.
“Aunque ya se habían puesto de manifiesto dudas sobre el Estudio 329, y sobre la forma en que se había difundido, no se habían previamente puesto datos a disposición de los investigadores, y los profesionales de la salud no pudieron identificar todos los errores del informe publicado”, explica el profesor Jureidini. “No fue hasta que los datos estuvieron disponibles para su revisión, cuando se hizo evidente que la paroxetina aparecía relacionada con reacciones adversas graves, con 11 de los pacientes que tomaban paroxetina adoptando comportamientos suicidas o de autolesión, en claro contraste con la cifra de tan solo una persona en el grupo de pacientes que tomó el placebo. Nuestro estudio revela asimismo que la paroxetina no era más efectiva a la hora de aliviar los síntomas de la depresión que un placebo”.