2008 Oct 15 .
Von Hippel-Lindau-Coupled and Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair-Dependent Degradation of RNA Polymerase II in Response to Trabectedin.
Aune GJ, Takagi K, Sordet O, Guirouilh-Barbat J, Antony S, Bohr VA, Pommier Y.
Authors'
Affiliations: Laboratory of Molecular Pharmacology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, Maryland and Laboratory of Molecular Gerontology, National Institute of Aging, NIH, Baltimore, Maryland.
Ecteinascidin 743 (Et743; trabectedin, Yondelis) ha sido recientemente aprobado en Europa para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos y está sometido a ensayos clínicos para otros tumores sólidos. Et743 selectivamente las células domina los objetivos de TC-NER, que lo distingue de otros agentes alquilantes del ADN. En el presente estudio, hemos examinado los efectos de la Et743 de ARN Pol II. Diseño Experimental y RESULTADOS: Se Et743 informe que induce la rápida y masiva degradación de la transcripción de Pol II en diversas líneas celulares de cáncer y fibroblastos normales. Pol II degradación fue derogada por el inhibidor del proteasoma MG132 y depende de TC-NER. Síndrome de Cockayne (CS) y las células xeroderma pigmentosa (XP) células (XPD, XPA, XPG, y XPF) eran defectuosas en la degradación de Pol II, mientras que las células XPC cuyo defecto se limita a NER global del genoma en regiones nontranscribing competente para la degradación de Pol II . Complementación de la CSB y células restituidas XPD Pol II degradación. También muestran que las células defectuosas de la BVS complejo eran defectuosas en la degradación de Pol II y que la complementación de las células restaura la degradación de Pol II. Por otra parte, la deficiencia de la BVS prestados células resistentes a la Et743 inducida por la muerte de la célula, un efecto similar a la de TC-NER deficiencia. CONCLUSIÓN: Estos resultados sugieren que ambas TC-NER-inducida y BVS-Pol II mediada la degradación desempeñar un papel en la muerte celular por Et743.