22 octubre 2021

BIORXIV . Cóctel de SARS-CoV-2 Con Tres Anticuerpos Potentes en Pruebas Preclínicas . Tienen Propiedades Supresoras Virales Sólidas Contra TODOS LOS CORONAVIRUS, SARSCoV2 Y VARIANTES ...

 En Medio de las crecientes preocupaciones sobre el uso y los posibles beneficios de la terapia con plasma de convalecencia , un grupo de investigación en los Estados Unidos ha identificado tres anticuerpos humanos (Abs) que, cuando se combinan, demuestran ambas propiedades supresoras virales sólidas contra todos los coronavirus 2 (síndrome respiratorio agudo agudo severo probado) ( SARS-CoV-2) Variantes preocupantes (VoC) in vitro y profunda eficacia antiviral in vivo .

Estos Abs recombinantes, identificados inicialmente a partir del plasma de pacientes convalecientes de la enfermedad por coronavirus 19 (COVID-19), se unen a tres epítopos no superpuestos en el dominio de unión al receptor (RBD), y cada uno ejerce una potente actividad antiviral por sí mismo.

Una versión preimpresa del trabajo de investigación está disponible en el servidor bioRxiv * mientras el artículo se somete a revisión por pares.

Necesidad de una terapia Covid-19 eficaz

La pandemia de COVID-19 sigue planteando desafíos sanitarios y económicos extraordinarios en todo el mundo. Aunque se han lanzado muchas vacunas preventivas, todavía existen preocupaciones de protección debido a la vacilación de la vacuna, un aumento en las variantes resistentes a las vacunas novedosas, insuficiencia inmunológica u otros déficits en la respuesta inmunitaria.

La terapia con plasma de convalecencia que proporciona inmunización pasiva se ha utilizado en todo el mundo para tratar a pacientes hospitalizados con COVID-19 y prevenir la progresión de la enfermedad. Sin embargo, aumenta la incertidumbre con respecto a la eficacia del plasma, ya que los ensayos controlados aleatorios han proporcionado resultados mixtos con respecto a los beneficios de supervivencia del plasma convaleciente.

Las mutaciones en la proteína pico (S) del SARS-CoV-2 han dado como resultado cepas variantes más infecciosas o más virulentas. Además, informes recientes han demostrado que las terapias con Ab que contienen cócteles de uno o dos Ab pueden generar mutantes de escape después de algunos pases.

Por lo tanto, el equipo enfatiza el desarrollo de un cóctel de Ab robusto que contiene al menos tres Abs para proporcionar una medida antiviral eficaz para prevenir la generación de variantes de escape viral.

El cóctel Three-Ab, IMM-BCP-01, muestra un fuerte efecto antiviral con cargas virales iniciales más altas

Utilizando un interrogatorio imparcial de una biblioteca de Abs antivirales derivados del paciente, el equipo ha identificado tres Abs complementarios, IMM20190, IMM20184 e IMM20253, que tienen fuertes efectos antivirales cuando se combinan.

El tratamiento con uno o dos de esta combinación de Ab condujo a una fuerte eliminación viral de los pulmones cuando se administró a hámsteres dorados sirios 6 horas después de la exposición al SARS-CoV-2. Sin embargo, el aclaramiento viral más robusto se observó con el cóctel de tres Ab.

El cóctel IMM-BCP-01 también redujo el título viral en los pulmones de animales infectados con una carga viral inicial 10 veces mayor que la reportada en otros estudios. Además, el cóctel IMM-BCP-01 que comprende los tres Abs en proporciones equimolares (1: 1: 1) logró el nivel más constante de eliminación viral.

Se alcanzaron niveles eficaces de IgG en sangre con niveles de dosis tan bajos como 0,1 mg cada uno y los datos sugieren que dosis tan bajas como 0,1 mg de cada Ab (dosis total de 0,3 mg) son eficaces tanto en el entorno profiláctico como en el de tratamiento.

El equipo también observó una clara respuesta dependiente de la dosis contra los aislamientos de referencia (WA1 / 2020) y Beta (B.1.351) in vivo , en contraste con los informes anteriores de respuesta estancada en el modelo de infección de hámster.

El Cóctel Ab Neutraliza sinérgicamente las variantes del SARS-CoV-2 de una manera dependiente de la dosis


IMM-BCP-01 también supera a S309, el clon parental de VIR-7831 (usado clínicamente para el tratamiento con COVID-19, tanto contra el pseudovirus Delta como contra un pseudovirus de referencia cuando se prueba en ensayos de neutralización de pseudovirus.IMM-BCP-01 fue capaz de neutralizar pseudovirus correspondientes a una gama de VoC y variantes de interés (VoI) de una manera dependiente de la dosis. 
Curiosamente, el cóctel de tres Ab mostró un modesto aumento en la potencia contra los pseudovirus Delta (B.1.617.2), Lambda (C. 37) y Epsilon (B.1.429), en comparación con los 
pseudovirus de referencia .

Notablemente, en las pruebas con aislados de virus intactos, el equipo observó una potencia equivalente o mejor del cóctel IMM-BCP-01 frente a la referencia WA1 / 2020, BavPat (D614G), Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351). ) y variantes Gamma (P.1) en comparación con el correspondiente ensayo de neutralización de pseudovirus.

La combinación de cóctel de tres Ab también indujo un efecto sinérgico de una manera dependiente de la dosis.

El Cóctel de anticuerpos induce respuestas efectoras sinérgicas in vitro

La función efectora intacta es necesaria para una eliminación viral sólida en modelos animales de COVID-19. Utilizando ensayos estándar in vitro, el equipo observó que el cóctel IMM-BCP-01 Ab induce una respuesta oligoclonal a la proteína de pico que activa funciones efectoras productivas mediadas por Fc, como la fagocitosis y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de activación de la vía del complemento clásica (ADCC). El equipo atribuye esta respuesta a los dominios Fc de IgG1 intactos en los Abs contribuyentes y a la unión no competitiva al RBD.

La eficacia en múltiples variantes de SARS-CoV-2 se atribuye a la unión de Ab a epítopos conservados que no compiten

El agrupamiento de epítopos y el escaneo de alanina identificaron epítopos únicos, no superpuestos para cada uno de los tres anticuerpos que no competían por los sitios de unión.

Un anticuerpo exhibe un epítopo compuesto que bloquea la unión de ACE2. El segundo anticuerpo une dos proteínas Spike . El tercero neutraliza el virus uniéndose a un epítopo conservado fuera del sitio de unión de ACE2. IMM20190 interactúa con 10 residuos de aminoácidos en el RBD, de los cuales ocho se conservan en todos los CDC VoC. IMM20184 también se une a los residuos de aminoácidos en el núcleo RBD completamente conservado entre todos los COV del SARS-CoV-2, incluida la variante Delta. Solo dos residuos son críticos para la unión de IMM20253, que nuevamente se conservan entre todos los COV.

"IMM-BCP-01 es eficaz en todo el espectro de variantes conocidas hasta la fecha y, según la naturaleza conservada de los epítopos, se prevé que sea eficaz contra variantes futuras", destaca el equipo.

El ensayo de inhibición del receptor basado en ELISA demostró que IMM20184 inhibió de forma más potente la unión de ACE2 a las tres variantes de RBD (referencia [Wuhan / Washington], Alpha o el Reino Unido [B.1.1.7] y Beta o SA [B.1.351] probado, seguido por IMM20190 e IMM20253. Sin embargo, el efecto inhibidor del cóctel IMM-BCP-01 fue más pronunciado que el efecto de cada anticuerpo individual.

“Cuando se combinó, el cóctel IMM20190 / IMM20184 / IMM20253 mostró constantemente una potente potencia antiviral in vivo , neutralizó todos los VoC (incluidos Delta B.1.617.2 y Delta Plus B.1.617.2.1) probados en ensayos de neutralización de pseudovirus y virus vivos e inducidos una potente respuesta mediada por Fc, que incluye la activación de la fagocitosis y la inducción de la vía clásica del complemento ”, concluye el equipo.

ASTRAZENECA .18 Meses de Protección Frente al COVID19 . Resultados de Fase III Demuestran Que su Nuevo Tratamiento COVID19 , AZD7442 , es Eficaz Para Reducir la Enfermedad Grave o la Muerte en Pacientes Covid No Hospitalizados .

 Un Nuevo Tratamiento Pronto Podría Ayudar a Proteger a las Personas del Desarrollo de Covid Grave .

 

AstraZeneca Acaba de Publicar los Resultados de un Ensayo Clínico de Fase III , la Etapa Final de Prueba Antes de Que se Autorice un Medicamento, Que Sugieren Que su Nuevo Tratamiento Covid, AZD7442, es Eficaz Para Reducir la Enfermedad Grave o la Muerte en Pacientes Covid No Hospitalizados.

El tratamiento contiene anticuerpos, que generalmente se producen de forma natural en respuesta a una infección o vacunación por Covid. Funcionan reconociendo partes específicas del SARS-CoV-2, el virus que causa Covid, y las atacan directamente o se unen a ellas para evitar que el virus funcione y marcarlo para su destrucción por otras partes del sistema inmunológico.

Una vez que han hecho su trabajo de eliminar el virus, los anticuerpos permanecen en el cuerpo durante un período de tiempo y forman parte de nuestra memoria inmunológica. Si lo que buscan se encuentra de nuevo, pueden entrar en acción. ...

ACTIV-2 es el Primer Estudio de EE. UU. Que Evalúa SNG001 (Desarrollado por Synairgen) Entre Personas No Hospitalizados con COVID-19. SNG001 se Autoadministra Como Una Dosis Nebulizada (15,6 MUI) Que los Participantes Inhalan Una Vez al Día Durante 14 Días .

 Investigational Inhaled COVID19 Treatment Graduates To Phase III  in ACTIV-2 Trial .

El AIDS Clinical Trials Group (ACTG), la red mundial de investigación del VIH más grande, que recientemente amplió su enfoque para incluir la evaluación del tratamiento ambulatorio para COVID-19, anunció hoy que la junta de monitoreo de seguridad y datos externos (DSMB) recomendó que SNG001, un formulación inhalada de interferón beta, avance a la fase 3 en el ensayo de anticuerpos monoclonales para pacientes ambulatorios ACTIV-2 y otras terapias (ACTG A5401). SNG001 es el tercer agente en pasar a la fase 3 en ACTIV-2, que está evaluando múltiples agentes en investigación para tratar COVID-19 sintomático temprano en individuos no hospitalizados. Para obtener más información sobre la prueba, visite el sitio web del estudio.

ACTIV-2 es el primer estudio de EE. UU. Que evalúa SNG001 (desarrollado por Synairgen) entre personas no hospitalizadas con COVID-19. SNG001 se autoadministra como una dosis nebulizada (15,6 MUI) que los participantes inhalan una vez al día durante 14 días. El personal del estudio capacita a los participantes para que usen el dispositivo nebulizador y tomen todas las dosis en casa. BRII-196 / BRII-198 (una combinación de tratamiento con anticuerpos monoclonales) y SAB-185 (una nueva terapia con anticuerpos policlonales) también se encuentran actualmente en un estudio de fase 3 en ACTIV-2.

ACTIV-2 está evaluando actualmente opciones de tratamiento que se pueden administrar de diferentes maneras, lo cual es importante ya que nuestro objetivo es identificar soluciones que funcionen para personas que tienen una variedad de necesidades. Además de una combinación de infusión de anticuerpos monoclonales e infusión de anticuerpos policlonales, esta versión nebulizada e inhalada de interferón beta amplía las opciones de tratamiento potenciales para las personas que tienen COVID-19 pero no están hospitalizadas, lo que creemos que podría simplificar significativamente la atención de algunas personas con COVID- 19. "

Judith Currier, MD, M.Sc., Presidenta ACTG, Universidad de California, Los Ángeles (UCLA)

El ACTIV-2 DSMB recomendó que SNG001 avance a un estudio de fase 3 entre participantes con COVID-19 de leve a moderado. El estudio de fase 3 planificado evaluará la seguridad y eficacia de SNG001 para reducir el riesgo de hospitalización y muerte entre adultos no hospitalizados con COVID-19.

KOREA // COVID19 . Nueva Pastilla a Fase III . Shinpoong Pharmaceutical Comunica Que Ya Registró al Primer Paciente Para el Ensayo de Fase III de Pyramax ( Pironaridina / Artesunato ), Un Fármaco Oral Para el Tratamiento de COVID19 .

Las Personas Vacunadas También Pueden Participar en el Ensayo .

 

*.- El Estudio de Fase III Evalúa la Eficacia y Seguridad de Pyramax en 1420 Pacientes con Infección Leve o Moderada por Covid19 .

*.- El Ensayo Será Multicéntrico, Aleatorizado, Doble Ciego y Controlado con Placebo .

El Criterio de Valoración Principal Será la Proporción de Participantes Hospitalizados o Muertos Que Requirieron Tratamiento con Oxígeno o Más Intervención Médica Debido a la Infección por COVID19 Hasta el Día 29 .

Los Pacientes leves con Covid-19 aislados en centros de tratamiento comunitarios y los pacientes hospitalizados de alto riesgo que no requieren tratamiento con oxígeno recibirán el Fármaco Candidato. 

Otras medidas de resultado importantes incluyen el tiempo transcurrido hasta la mejora clínica, indicadores clínicos como la escala ordinal de estado clínico de la OMS, la incidencia de neumonía y los cambios en las Cargas Virales . ...

Cuenta Atrás Para la Posible Aprobación de la FDA en EEUU del Primer Tratamiento Oral Que Podría Cambiar las Reglas de Juego de la Actual Pandemia .

 

FDA Could Approve Pill To Treat COVID Next Month .

Si la FDA lo Aprueba a Fines del Próximo Mes, el Tratamiento Podría Cambiar las Reglas del Juego Durante la Pandemia, al Aliviar la Carga de Pacientes y el Estrés en los Hospitales . ...