Masashi Yokoya, Ryoko Toyoshima, Toshihiro Suzuki, Vy H. Le, Robert M. Williams, and Naoki Saito .
J. Org. Chem., Just Accepted Manuscript.
DOI: 10.1021/acs.joc.6b00327 .
Publication Date (Web): March 28, 2016 .
Abstract
A stereoselective total synthesis of (−)-Renieramycin T (1t) from a key tetrahydroisoquinoline intermediate previously utilized in our formal total synthesis of Ecteinascidin 743 is described. The synthesis features a concise approach for construction of the pentacyclic framework using a Pictet-Spengler cyclization of bromo-substituted carbinolamine 17, which overcomes the previous regioselectivity problem. The results of cytotoxicity studies are also presented.
Copyright © 2016 American Chemical Society .
La investigación, presentada en el último número de la revista ‘Cell’ , supone un avance conceptual en la comprensión del origen de las metástasis .
JOSEP CORBELLA, Barcelona 29/03/2016 .
Hay una fase clave en la progresión del cáncer. Se produce cuando las células que han salido del tumor primario se instalan en los órganos en que tal vez en un futuro causarán metástasis. De lo que ocurra en esta fase depende que el cáncer quede atrás como una enfermedad ya superadao que vuelva a aparecer más adelante.
El investigador Joan Massagué ha descubierto ahora cómo esas células capaces de causar metástasis escapan a la vigilancia del sistema inmunitario y permanecen camufladas durante meses o durante años. Lo hacen convirtiéndose en células madre, reduciendo su actividad al mínimo y eliminando de sus membranas toda señal que pueda llamar la atención de las células inmunitarias. Como un animal que hiberna, entran en un estado de latencia que las hace indetectables.
La investigación, presentada en el último número de la revista Cell, supone un avance conceptual en la comprensión del origen de las metástasis. Asimismo, puede abrir la vía a nuevos tratamientos para evitar que los cánceres progresen y formen tumores en órganos distantes.
“Comprender la metástasis latente representa una gran oportunidad inexplorada que puede tener un gran impacto” para mejorar el tratamiento del cáncer, declara Massagué, director del Instituto Sloan-Kettering de Nueva York. El investigador recuerda que las metástasis son la causa de la mayoría de las muertes por cáncer, ya que gran parte de los tumores primarios no afectan a órganos vitales, pero las metástasis sí lo hacen.
La visión de las metástasis que emerge de las últimas investigaciones rompe con la visión clásica según la cual los tumores primarios van liberando células a lo largo del tiempo, algunas de las cuales ya han adquirido las alteraciones genéticas necesarias para formar tumores en otros órganos.
Según la nueva visión, los tumores liberan desde sus primeros días una gran cantidad de células al torrente sanguíneo. La gran mayoría de estas células son identificadas y destruidas por el sistema inmunitario (véase el gráfico). Pero algunas de ellas consiguen llegar hasta otros órganos e instalarse allí.
Massagué las compara a semillas. El cuerpo de una persona con cáncer queda sembrado de células tumorales desde las primeras fases de la enfermedad. No hay razón para alarmarse, advierte el investigador, porque “la metástasis latente aún no es una metástasis. Del mismo modo que todos albergamos millones de bacterias patogénicas en nuestro cuerpo sin que causen una infección, porque las defensas inmunitarias las mantienen a raya, podemos tener metástasis latentes que nunca llegarán a causar complicaciones”.
La nueva investigación es la primera que revela cómo estas células latentes se esconden del sistema inmunitario. También es la primera que presenta una estrategia para atacarlas y prevenir de este modo que den lugar a metástasis.
El trabajo se ha basado en cánceres de mama y de pulmón. En experimentos realizados con cultivos celulares y con ratones, los investigadores han identificado células capaces de entrar en estado de latencia. Estas células se han mostrado capaces de infiltrarse en órganos como los riñones, el cerebro y, en el caso del cáncer de mama, los pulmones.
Una vez han llegado al destino, las células latentes entran en un estado de quiescencia. Esto significa que se abstienen de proliferar y se quedan agazapadas esperando el momento de entrar en acción. De vez en cuando, de manera aparentemente aleatoria, hacen un intento de multiplicarse. Las células NK del sistema inmunitario detectan las nuevas células tumorales recién formadas y las eliminan sin miramientos. El nombre NK, no en vano, corresponde a las iniciales de natural killer (asesinas naturales, en inglés): son un brazo armado del sistema inmunitario. Pero ni tan solo las NK consiguen eliminar las células latentes iniciales, que entran de nuevo en un estado de quiescencia esperando una nueva ocasión para proliferar.
¿Cómo lo hacen estas células latentes para escabullirse de las NK?, se preguntaron Massagué y su equipo. Según los resultados presentados en Cell, las células procedentes de cáncer de pulmón lo hacen activando la proteína SOX2 y las de cáncer de mama, activando la proteína SOX9.
Estas dos proteínas son primas hermanas. Son lo que los biólogos moleculares llaman factores de transcripción, es decir, proteínas que regulan el funcionamiento de múltiples genes y que cambian el comportamiento de las células.
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28.03.2016 –
Saber cuanto antes si un tratamiento contra el cáncer está funcionando o no es clave para la supervivencia del paciente. Averiguarlo no es tarea fácil, y los escáneres tradicionales son incapaces de detectar si un tumor se encoge hasta que no se producen varios ciclos de quimioterapia. Una nueva técnica basada en nanotecnología y probada con éxito en modelos preclínicos permite salir de dudas en ocho horas, según publica hoy la revista 'PNAS'.
La técnica, que también es útil para monitorizar los tratamientos de inmunoterapia, utiliza una nanopartícula que, además de llevar el fármaco hasta la zona afectada, emite luz verde fluorescente conforme las células cancerígenas comienzan a morir. De esta forma es posible comprobar si un tumor es resistente o susceptible a un tratamiento determinado.
"Con este método las células se iluminan en el momento en el que el fármaco empieza a trabajar, por lo que permite determinar si la terapia es efectiva a las pocas horas", explica el investigador de la Universidad de Harvard y coautor del estudio, Shiladitya Sengupta. Gracias a este sistema, se evitaría dar quimioterapia innecesaria a pacientes que no se beneficiarán de sus efectos.
Cuando una célula muere, se activa una enzima llamada caspasa. La nanopartícula diseñada por los investigadores emite luz verde en presencia de esta proteína. Durante las pruebas, los tumores sensibles a un determinado fármaco 'brillaron' hasta un 400% más que los resistentes. Una pista visual rápida y eficaz para cambiarde tratamiento —o no— cuanto antes.
El siguiente paso de los investigadores será diseñar un método que pueda ser empleado con seres humanos, asegurando la seguridad sin perder eficacia. "Estas nanopartículas podrían darnos una lectura precisa de si las células cancerígenas están muriendo o no", añade el coautor del estudio Ashish Kulkarni.
Masashi Yokoya, Ryoko Toyoshima, Toshihiro Suzuki, Vy H. Le, Robert M. Williams, and Naoki Saito .
